Diagnostische und prognostische Marker bei Lymphomen des zentralen Nervensystems

Abstract

Einleitung Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNSL) sind eine seltene Form extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome, welche sich zerebral, meningeal, okulär oder im Myelon manifestieren. Die Identifizierung diagnostischer Marker aus dem Liquor sowie eine bessere Prognoseeinschätzung sind für das Management von Patienten mit ZNSL von großem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wurde Osteopontin (OPN) im Liquor als diagnostisches und prognostisches Molekül untersucht. Im Weiteren wurden der intraokuläre Befall sowie die Expression von B-Zell-Differenzierungsmarkern im Lymphomgewebe als prognostischer Marker analysiert. Methodik Bezüglich der OPN-Konzentration wurden Liquorproben von 37 ZNSL-Patienten (29 mit primärem ZNSL [PZNSL] und 8 mit sekundärem ZNSL) mit 36 Kontrollpatienten (6 mit entzündlichen ZNS-Erkrankungen, 8 mit multipler Sklerose [MS], 9 mit Glioblastom [GBM] und 13 Gesunde) verglichen. Die OPN- Konzentration wurde mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay bestimmt. Der Einfluss der okulären Mitbeteiligung bei Erstdiagnose eines PZNSL wurde durch die Analyse von 297 Patienten mit ophthalmologischer Untersuchung aus der G -PCNSL-SG1-Studie untersucht. Die immunhistochemische Charakterisierung der B -Zell-Differenzierungsmarker B-cell lymphoma 2 (BCL2), B-cell lymphoma 6 (BCL6), cluster of dif-ferentiation 10 (CD10) und multiple myeloma oncogene 1/interferon regulatory factor 4 (MUM1/IRF4) sowie die Analyse der prognostischen Bedeutung erfolgten anhand von 119 Pati-enten aus der G-PCNSL- SG1-Studie. Ergebnisse Der mediane OPN-Spiegel im Liquor der ZNSL-Patienten lag mit 620 ng/ml signifikant höher als bei Patienten mit entzündlichen ZNS- Erkrankungen (356 ng/ml; P < ,05), MS (163 ng/ml; P < ,01), GBM (41 ng/ml; P < ,01) oder gesunden Kontrollpersonen (319 ng/ml; P < ,01). In multivariater Analyse war ein hoher OPN-Spiegel mit kürzerem progressionsfreien Überleben (PFS; Hazard ratio [HR] 1,61; 95% Konfidenzintervall [KI] 1,13-2,31; P = ,009) und Gesamtüberleben assoziiert (OS; HR 1,52; 95% KI 1,04-2,21; P = ,029). Die 19 der 297 Patienten (6%), die eine okuläre Mitbeteiligung hatten, unterschieden sich im Hinblick auf ihre Charakteristika nicht von den Patienten ohne okuläre Mitbeteiligung. Intraokulärer Lymphombefall war in uni- und multivariater Analyse mit einem kürzeren medianen PFS (3,5 vs. 8,3 Monate; P = ,004) und OS (13,2 vs. 20,5 Monate; P = ,155) assoziiert. Die Expression von BCL6, nicht jedoch der anderen Marker, war in univariater Analyse mit kürzerem PFS (HR 1,53; 95% KI 1,01-2,34; P = ,047) und OS (HR 1,66; 95% KI 1,04-2,65; P = ,035) verbunden. In multivariater Analyse konnte ein signifikanter Zusammenhang nur für das PFS gezeigt werden (HR 1,95; 95% KI 1,22-3,12; P = ,005). Schlussfolgerung OPN im Liquor stellt einen potentiellen diagnostischen und prognostischen Biomarker bei ZNSL dar. Weitere prognostische Faktoren sind der intraokuläre Befall bei Erstdiagnose eines PZNSL sowie die BCL6-Expression.

Introduction Lymphomas of the central nervous system (CNSL) are a rare kind of extranodal non-Hodgkin’s lymphomas. They are usually localised in brain parenchyma but may also appear in the meningeal compartment, intraocular or intraspinal. The identification of reliable and easy to measure diagnostic biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) is desirable to facilitate the diagnosis; the identification of prognostic markers could be used to tailor therapy. We evaluated the value of CSF osteoponin (OPN) as diagnostic and prognostic biomarker for CNSL. Moreover, we ana-lysed the prognostic role of intraocular involvement (IOL) and B-cell differentiation markers in primary CNSL (PCNSL). Methods OPN concentrations were measured in CSF from 37 patients with CNSL (29 with PCNSL and 8 with secondary CNSL) and from 36 controls (6 with inflammatory CNS disease, 8 with multiple sclerosis [MS], 9 with glioblastoma [GBM] and 13 healthy controls) using enzyme-linked immunosorbent assay. Data of 297 patients with initial ophthalmologic examination from the G -PCNSL-SG1 trial were analysed. In a post hoc analysis of 119 patients from the G-PCNSL-SG1 trial we evaluated the expression of B-cell differentiation markers B-cell lymphoma 2 (BCL2), B-cell lymphoma 6 (BCL6), cluster of differentiation 10 (CD10) and multiple myeloma oncogene 1/interferon regulatory factor 4 (MUM1/IRF4) by immunohistochemistry and their prognostic impact. Results Median CSF OPN level in CNSL was 620 ng/ml and higher than in patients with inflammatory CNS disease (356 ng/ml; P < .05), MS (163 ng/ml; P < .01), GBM (41 ng/ml; P < .01) and healthy controls (319 ng/ml; P < .01). In multivariate analysis, high CSF OPN level was associated with shorter progression-free (PFS; hazard ratio [HR] 1.61; 95% confidence interval [CI] 1.13-2.31; P = .009) and overall survival (OS; HR 1.52; 95% CI 1.04-2.21; P = .029). IOL was diagnosed in 19 of 297 patients (6%) in the G-PCNSL-SG1 trial. Clinical characteristics did not significantly differ between IOL+ and IOL-. IOL was associated with shorter median PFS (3.5 vs. 8.3 months; P = .004) and OS (13.2 vs. 20.5 months; P = .155) on both univariate and multivariate analysis. Expression of BCL6 but none of the other markers was associated with shorter PFS (HR 1.53; 95% CI 1.01-2.34; P = .047) and OS (HR 1.66; 95% CI 1.04-2.65; P = .035) on uni-variate analysis. On multivariate analysis a significant correlation could be shown only for PFS (HR 1.95; 95% CI 1.22-3.12; P = .005). Conclusions CSF OPN should be regarded as potential diagnostic and prognostic biomarker in CNSL. Ocular involvement at diagnosis and BCL6 expression of the tumour are unfavourable prognostic factors in PCNSL.