Zuweisungsbias und Datenbankstandards als Einflussfaktoren auf die klinische Erforschung von zerebralen arteriovenösen Malformationen (AVMs): Ein Vergleich demographischer, morphologischer und klinischer Charakteristika von 1289 AVM-Patienten aus drei unabhängigen Datenbanken

Abstract

Zerebrale arteriovenöse Malformationen (AVMs) bestehen aus einer oder mehreren Fisteln, die zerebrale Arterien und Venen ohne ein zwischengeschaltetes Kapillarbett verbinden. Intrakranielle Blutungen sind die häufigste Manifestationsform symptomatischer AVMs, gefolgt von zerebralen Krampfanfällen, chronischen Kopfschmerzen und fokalen neurologischen Defiziten. In der Literatur wird das jährliche Risiko einer AVM-Blutung mit 2-4% angegeben. Dies impliziert ein hohes Lebenszeitrisiko, weshalb AVM- Patienten in der Regel eine interventionelle Therapie empfohlen wird. Behandlungsoptionen sind die operative Resektion, die Embolisation und die Strahlentherapie. Für die Operation existiert mit der Spetzler-Martin-Skala ein anerkannter prädiktiver Index zur Bestimmung des Behandlungsrisikos. Ihre Elemente sind die Größe und die Lokalisation der AVM sowie die Art der venösen Drainage. Symptomatische AVMs sind seltene Erkrankungen. Es gibt nur wenige bevölkerungsbasierte Studien zu AVMs. Forschungsdaten stammen zumeist von spezialisierten tertiären Zuweisungszentren. In der vorliegenden Studie soll geklärt werden, ob zwischen diesen Zentren Unterschiede festzustellen sind, die auf einen Zuweisungsbias oder auf divergierende Qualitätsstandards hinweisen. Ein Zuweisungsbias könnte aus der Spezialisierung der Zentren auf unterschiedliche interventionelle Therapien - welche nicht für alle AVMs gleichermaßen geeignet sind - resultieren. Divergierende Qualitätsstandards könnten sich in einer unterschiedlichen Häufigkeit des Auftretens fehlender Werte äußern. Methoden: In der vorliegenden Studie wurden die Daten einer multizentrischen Datenbank (Berlin, Paris, Asien, 662 Patienten) und zweier Einzelzentren-Datenbanken (New York, 337 Patienten und Toronto, 290 Patienten) verglichen. Als demographische Merkmale wurden Alter und Geschlecht, als morphologische Merkmale die Elemente der Spetzler-Martin-Skala und als klinische Merkmale die Manifestationsformen symptomatischer AVMs untersucht. Als statistische Verfahren kamen Varianzanalysen und loglineare Modelle zum Einsatz. Ergebnisse: Signifikante Unterschiede zwischen den Zentren ergaben sich für Alter, Geschlecht, Größe und Lokalisation der AVM, Blutung und persistierendes neurologisches Defizit. Die Unterschiede zwischen Toronto und den anderen Zentren wiesen auf einen Zuweisungsbias hin. In Toronto wurde mit der Bestrahlung eine Therapieform eingesetzt, die überwiegend für kleine AVMs geeignet ist, welche eher durch Blutungen klinisch auffällig werden als mittelgroße oder große AVMs. Die festgestellten Unterschiede in der Blutungshäufigkeit der Zentren waren nach Kontrolle des Merkmals Größe der AVM nicht mehr nachzuweisen. Die Häufigkeit fehlender Werte unterschied sich sowohl zwischen den Zentren als auch zwischen demographischen, morphologischen und klinischen Merkmalenstypen. Neben dem Zuweisungsbias stellen somit die fehlende Werte eine weitere beachtliche Quelle von Varianz in der zentrumsbasierten klinischen Forschung dar.

Arteriovenous malformations of the brain (AVM) consist of one or several fistulas linking cerebral arteries and veins without an interposed capillary bed. Intracranial hemorrhage is the most common clinical presentation of symptomatic AVM, followed by seizure, headache and focal neurological deficit. The annual risk of AVM hemorrhage is 2-4%, according to literature. This implies a high lifetime risk. Thus, interventional therapy is recommended for most AVM-patients. Treatment options are surgical removal, embolization and radiotherapy. The Spetzler-Martin scale is a recognized predictive index used to estimate the risk of surgical treatment. It incorporates three variables: the size of the lesion, the type of venous drainage, and the location of the AVM. Symptomatic AVM are a rare disease. Only few population-based studies about AVMs are available. Research data come mostly from specialized tertiary referral centers. The question under study is, whether there are any differences between centers, which would suggest a referral bias or divergent quality standards. Because therapies don't suite the different types of AVMs equally, a referral bias could originate from center specialization on distinct interventional therapies. Divergent quality standards might be reflected by differences regarding the occurrence of missing values. Methods: The present study compared data from one multicenter database (Berlin, Paris, Asia, 662 patients) and two single center databases (New York, 337 patients and Toronto, 290 patients) were analyzed. Demographic characteristics assessed were age and gender. The elements of the Spetzler-Martin scale were assessed as morphological characteristics and types of presentation as clinical characteristics. Comparisons were made by ANOVA and loglinear models. Results: Significant differences between centers were found for age, gender, size and location of the AVM, hemorrhage and persistent neurological deficit. The differences between Toronto and the other centers suggested a referral bias. The treatment used in Toronto was radiotherapy. Radiotherapy is suitable mainly for small AVMs, which have a higher probability of being detected due to hemorrhage than medium-sized or big AVMs. The intercenter difference found for hemorrhage frequency did not remain after adjustment for AVM size. The frequency of missing values differed between the centers as well as between demographic, morphological and clinical characteristics. In addition to referral bias, missing values act as a source of considerable variance in the realm of center-based clinical research.