Untersuchungen zum Status der zentralen Serotonintransporter bei Patienten mit einer Major Depression im Vergleich zu Gesunden mit Hilfe von [123I]ADAM SPECT

Abstract

Die Major Depression ist mit einer Prävalenz von 10% in der Bevölkerung eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen mit einer hohen gesundheitspolitischen Relevanz. Schon seit den 1950er Jahren wird ein Zusammenhang der Depression mit Alterationen im serotonergen System im Sinne eines Serotoninmangels diskutiert. Der Serotonintransporter (SERT) regelt über die Wiederaufnahme von Serotonin in die Präsynapse die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt und dient somit als Angriffspunkt vieler Antidepressiva. Nuklearmedizinische Techniken ermöglichen die Darstellung von SERT in-vivo bei Gesunden und psychiatrisch Erkrankten. Innerhalb unserer Studie untersuchten wir 21 Patienten mit einer Major Depression sowie 13 gesunde Kontrollprobanden mittels eines spezifischen SPECT Tracers für SERT. Nach Koregistrierung der SPECT- Daten mit den individuell angefertigten Hirn- MRT Aufnahmen wurde die spezifische SERT- Dichte im Mesencephalon (SERT V3b) berechnet. Unsere Untersuchungen sollten prüfen, ob sich der SERT V3b im Mesencephalon bei Gesunden und depressiven Patienten unterscheidet und ob dieser einer Alters- und Geschlechtsabhängigkeit unterliegt. Zudem über prüften wir innerhalb der Gruppe der Depressiven eine Korrelation zwischen dem SERT V3b und der Schwere der Depression, gemessen anhand der Summen- Scores der Hamilton Depression Rating Scale (HAMD21). In einem weiteren Schritt prüften wir, ob sich eine Blockade der SERT nach einer siebentägigen Medikation mit dem tricyclischen Antidepressivum Amitriptylin und dem selektiven Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Citalopram mittels [123I]ADAM SPECT darstellen lässt. Letztendlich verglichen wird, ob das Ausmaß des klinischen Therapieeffekts mit der Blockade (Occupancy) des SERT durch die Antidepressiva korreliert und ob ein Zusammenhang mit dem Plasmaspiegel der Antidepressiva besteht. In unserer Studie fanden wir keinen signifikanten Unterschied in der SERT- Dichte zwischen den Patienten und den gesunden Probanden, obwohl die SERT- Dichte bei den depressiven Patienten tendenziell höher war (P = 0,069). Nach einwöchiger antidepressiver Medikation ließ sich eine signifikante Veränderung der SERT- Dichte nachweisen. Die Gabe von Citalopram (10mg/ die) bzw. Amitriptylin (25mg/ die) führte bei den Patienten und den Kontrollen zu einer signifikanten Abnahme des SERT V3 (P = 0,005 bzw. 0,001). Es zeigte sich eine signifikante Blockade der SERT durch den selektiven SSRI Citalopram (Occupancy 85±46%) und eine deutliche, jedoch statistisch nicht signifikante Blockade der SERT durch das tricyclische Antidepressivum Amitriptylin (Occupancy 41±38%). Die Occupancy, dargestellt durch [123I]ADAM SPECT, entspricht in ihrer Größenordnung den vorangegangenen Studienergebnissen mit dem hochspezifischen PET Tracer für SERT [11C]DASB. Die Verabreichung von Citalopram in einer subklinischen Dosierung (10mg/ die) über einen Behandlungszeitraum von sieben Tagen bewirkte eine signifikante klinische Verbesserung, quantifizierbar durch eine signifikante Abnahme der Summen- Scores der HAM-D21 von 28,1±9,9 auf 15,71±9,3 Punkte (P = 0,001). Jedoch zeigte sich keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Depression und des SERT V3b oder der Occupancy im Mesencephalon. Auch der klinische Effekt, quantifiziert durch die signifikante Abnahme des Summen- Scores der HAM-D21, korrelierte weder mit der Occupancy noch mit dem Plasmaspiegel von Citalopram. Die nuklearmedizinische Bildgebung mittels [123I]ADAM und SPECT ermöglicht die selektive Darstellung von cerebralen SERT in-vivo und erlaubt eine Erfassung der SERT- Blockade schon bei subklinischen Dosierungen der SSRI. Somit kann sie ihren Beitrag in der Erforschung und Darstellung von Prozessen der Signalverarbeitung im Gehirn bei einer Major Depression leisten. Bei der Interpretation unserer Ergebnisse muss in Betracht gezogen werden, dass der SERT zwar ein wichtiger Baustein in der Pathogenese der Depression und Angriffspunkt vieler Antidepressiva ist, aber nur eine von vielen im serotonergen System beteiligten Komponenten darstellt. Synthese, Speicherung, Freisetzung und Wiederaufnahme des Serotonins im synaptischen Spalt können an der Pathogenese der Depression beteiligt sein und entziehen sich zum größten Teil der Darstellung und Quantifizierung mittels [123I]ADAM und SPECT.

The serotonergic system may play a key role in the pathophysiology of major depressive disorder. The serotonin transporter (SERT) may serve an important function as a key site of antidepressant drug action. The development of radiopharmaceuticals selective for imaging SERT has been of considerable interest. We studied the midbrain SERT availability in patients with major depression and healthy controls and assessed the relation of SERT occupancy by amitriptyline and citalopram to the treatment response. 21 non-medicated patients with major depression and 13 healthy controls were examined by [123I]ADAM SPECT. The midbrain SERT availability (SERT V3b) was calculated using individual MRI scans. SPECT was repeated 7 days after oral medication with amitripyline 25mg/day or citalopram 10mg/day. We found no significant difference in the mean midbrain SERT availability between the studied patients with major depression and healthy controls (0.86±0.27 vs. 0.71±0.44; P = 0.069). The degree of SERT blockade by amitriptyline (41±38%) and citalopram (85±46%) was highly significant in patients and healthy controls (P = 0.005 vs. 0.001). The occupancy did not correlate with the reduction in HAM-D21 total score (28.1±9.9 auf 15.7±9.3; P = 0.001). Treatment with low-dosed citalopram caused individually variable occupancy of the midbrain SERT and a rapid clinical improvement in 54% of the investigated patients. These findings support the potential role of SERT in the pathophysiology of depression and depressive symptoms. These findings also suggest that [123I]ADAM SPECT may be useful in further understanding of the role of the serotonin system in depression- although several mechanisms within the signal cascade of serotonin can not be detected with radiopharmaceuticals selective for imaging SERT.