Neurotoxizität von Pneumolysin: ein Mitochondrientoxin von Streptococcus pneumoniae

Abstract

S. pneumoniae ist einer der wichtigsten Erreger der bakteriellen Meningitis. Neurologische Folgeschäden sind häufig und schwerwiegend. Grund dafür ist der neuronale Zelltod. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Pneumolysin, ein membranbindendes und porenbildendes Toxin der Pneumokokken, eine wichtige Rolle in der Auslösung des neuronalen Zelltodes primärer Rattenneurone in vitro spielt. Pneumolysin ist der Pneumokokkenfaktor, der die charakteristischen Kennzeichen der durch lebende Pneumokokken verursachten neuronalen Apoptose bewirkt, insbesondere die Caspasenunabhängigkeit und die Mitochondientoxizität. Pneumolysin induziert in vitro neuronalen Zelltod durch einen raschen Anstieg des intrazellulären Kalziums und der reaktiven Sauerstoffradikale. Pneumolysin bindet an die äußere Membran der neuronalen Mitochondrien und führt zu einer Membranpotentialveränderung. Es ist die Poren-bildende Aktivität von Pneumolysin, welche dessen Mitochondrientoxizität determiniert. Die Mitochondrienultrastruktur wird durch Pneumolysin zerstört. Durch die Zerstörung der Mitochondrien kommt es zu einer Freisetzung des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF), der die DNS in große Fragmente spaltet. Die Neurone und ihre Zellkerne kondensieren und schrumpfen. Caspasen werden jedoch bei der Pneumolysin-induzierten Apoptose in primären Neuronen nicht aktiviert. Dies kann an der Fähigkeit von AIF liegen, Apoptose ohne Caspasenaktivierung auszuführen (Susin et al., 1999/a). Weitere Gründe für die fehlende Caspasenaktivierung könnten sein, dass Pneumolysin aktiv Caspase-3 supprimiert und den endogenen Caspaseninhibitor XIAP (X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein) hochreguliert, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde. In Anbetracht der neurologischen Schäden, die durch S. pneumoniae entstehen, ist es dringend nötig, den Pathomechanismus des durch Pneumokokken induzierten Zelltodes weiter zu verstehen. Pneumolysin als „Schlüsseltoxin“ der Pneumokokken ist ein extrem potentes Neurotoxin. Die Aktivität des Pneumolysins inhibieren zu können, würde meines Erachtens eine adjuvante Strategie darstellen, um die Hirnschäden bei der Pneumokokken Meningitis zu verhindern.

S. pneumoniae is one of the major keys in bacterial meningitis. Neurological sequelae are frequent and severe. The reason for it is apoptosis. Here we showed that Pneumolysin, a membrane binding and pore forming toxin of pneumococci plays an important role in triggering neuronal cell death of primary rat neurons in vitro. Pneumolysin is one of the pneumococcal factors that induces typical signs of pneumococcal caused apoptosis, especially independence of caspases and mitochondrial toxicity. Pneumolysin induces neuronal cell death in vitro by rapid rise of intracellular calcium and reactive oxygen species. Pneumolysin binds at the outer membrane of neuronal mitochondria and leads to a change of mitochondrial membrane potential. It is the pore forming activity of Pneumolysin that determines mitochondrial toxicity. The ultra structure of mitochondria is destroyed by pneumolysin. Pneumolysin induces release of mitochondrial AIF by destroying mitochondria. AIF causes large fragmentation of DNA. The neurons and nuclei undergo condensation and shrinking. Caspases are not activated in pneumolysin induced apoptosis in primary neurons. It might be the ability of AIF to induce apoptosis by itself without caspases. Other reasons for lacking of caspase activation might be that pneumolysin actively suppresses caspase-3 and induces the upregulation of XIAP. Because of the neurological damages which are caused by S. pneumoniae, it is important to understand better the pathomechanism of apoptosis caused by pneumococci. Pneumolysin as a key toxin of the pneumococci is an extremly potent toxin for neurons. To inhibit the activity of pneumolysin could be an adjuvant strategy for prevention of neuronal damage.