Pharmacometric modelling and simulation to optimise paclitaxel combination therapy based on pharmacokinetics, cumulative neutropenia and efficacy

Abstract

The objective of this thesis was to improve the model-informed treatment of the first-line combination therapy of paclitaxel and carboplatin for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Further, the aim was to increase the understanding of the relation between pharmacokinetics and the systems dynamics of neutropenia and tumour growth, respectively. Dose individualisation is needed, since paclitaxel in combination with carboplatin, both cytotoxic anticancer drugs, has a narrow therapeutic window with cumulative neutropenia as the dose-limiting toxicity. In addition, high interindividual variability in the pharmacokinetics of paclitaxel increases the risk of exceeding the narrow therapeutic window. A previous analysis has developed a paclitaxel-neutropenia PK/PD model (original model) and a dose individualisation algorithm based on this model. This algorithm was compared in the CEPAC-TDM study, a multicentre, prospective, open-label, randomised, parallel-group study, against a standard body surface area adjusted dosing approach. However, the dosing algorithm has not been able to significantly reduce grade 4 neutropenia. Thus, the data of the CEPAC-TDM study was used in the present work to externally evaluate the original PK/PD model and to optimise and to extend it. The developed PK/PD models should increase understanding of the system dynamics by implementing a coherent and physiologically plausible modelling framework. The aim was then to use these developed models to investigate different dosing strategies with respect to toxicity and efficacy. In Project 1, the original PK model was externally evaluated using the CEPAC-TDM data, and an underprediction of paclitaxel concentrations was found. This misspecification was corrected by re-estimation of all PK parameters using the prior approach, i.e. considering the information gained in the original PK analysis. The individually predicted PK concentration-time profiles were used to predict the drug effects on neutropenia and tumour growth. In Project 2, cumulative neutropenia was described in a newly developed semi-mechanistic model by considering the bone marrow exhaustion hypothesis, which states that the damage of slowly proliferating haematopoietic stem cells causes the cumulative toxicity pattern. This was an important step towards an optimal and individualised cytotoxic chemotherapy, since the current gold standard model (used in the original model) was not able to describe this pattern. To optimise therapy based on both sides of the therapeutic window, tumour growth inhibition and overall survival were characterised in Project 3. However, due to the infrequent tumour assessment, tumour size development was described in a rather empirical way. Furthermore, the influence of the tumour size development (i.e. relative change in tumour size at week 8) on survival was limited but ECOG performance status was identified an important predictor. Finally, all four developed models were combined to evaluate the impact of dose reduction or increase of the dosing interval on toxicity and efficacy in Project 4. Due to the empirical character of the efficacy model, dose recommendations should be avoided. However, the simulation suggested that none of the investigated strategies sufficiently prevented grade 4 neutropenia yet, but did also not compromise efficacy, thus, a combination of both dosing strategies should be investigated.

Das Ziel dieser Arbeit war die Verbesserung der modellbasierten Therapie mit der Erstlinienkombination von Paclitaxel und Carboplatin für Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom. Des Weiteren war das Ziel, das Verständnis über die Pharmakokinetik und des dynamischen Systems von Neutropenie und Tumorwachstum zu verbessern. Dosisindividualisierung ist erforderlich, da Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin, beides zytotoxische Arzneistoffe, ein enges therapeutisches Fenster mit kumulativer Neutropenie als dosislimitierende Toxizität aufweist. Zusätzlich unterliegt die Pharmakokinetik von Paclitaxel einer hohen interindividuellen Variabilität, was das Risiko erhöht, das enge therapeutische Fenster zu verlassen. Eine vorherige Datenanalyse hat ein Paclitaxel/Neutropenie-PK/PD- Modell (Originalmodell) und darauf basierend einen Dosisindividualisierungsalgorithmus entwickelt. Dieser Algorithmus wurde in der CEPAC-TDM-Studie mit einer körperoberflächenbasierten Standardmethode verglichen. Dieser Dosisalgorithmus war jedoch nicht in der Lage, Grad-4-Neutropenie signifikant zu reduzieren. Daher wurden die Daten der CEPAC-TDM-Studie, einer multizentrischen, prospektiven, nicht verblindeten, randomisierten Studie mit parallelen Gruppen, in der vorliegenden Arbeit genutzt, um das originale PK/PD-Modell extern zu evaluieren, zu optimieren und zu erweitern. Die entwickelten PK/PD-Modelle sollten das Verständnis über das dynamische System durch die Implementierung einer schlüssigen und physiologisch plausiblen Struktur erweitern. Das Ziel war schließlich, die so entwickelten Modelle zu nutzen, um verschiedene Dosisstrategien in Bezug auf Toxizität und Wirksamkeit zu untersuchen. In Projekt 1 wurde das Original-PK- Modell mittels der Daten der CEPAC-TDM-Studie extern evaluiert und eine Unterschätzung der Paclitaxelkonzentrationen gefunden. Diese Missspezifikation wurde durch Neuschätzung aller PK-Parameter mittels des „Prior-Ansatzes“ korreliert, d.h., dass die Informationen, die in der originalen PK-Analyse gewonnen wurden, berücksichtigt wurden. Die individuell vorhergesagten PK- Konzentrations-Zeitprofile wurden genutzt, um den Arzneistoffeffekt auf die Neutropenie und das Tumorwachstum vorherzusagen. In Project 2 wurde die kumulative Neutropenie mittels eines neu entwickelten, semimechanistischen Modells unter Berücksichtigung der Hypothese der Knochenmarksdepression, welche besagt, dass die Schädigung der sich langsam teilenden hämatopoetischen Stammzellen kumulative Toxizitätsmuster verursacht, beschrieben. Dies war ein bedeutender Schritt in Richtung einer optimalen und individualisierten zytotoxischen Chemotherapie, da das derzeitige Goldstandardmodell (welches im Originalmodell genutzt wurde) nicht in der Lage war, dieses Muster zu beschreiben. Um die Therapie basierend auf beiden Grenzen des therapeutischen Fensters zu optimieren, wurden die Tumorwachstumsinhibition und das Gesamtüberleben in Projekt 3 charakterisiert. Auf Grund der seltenen Tumorgrößenbestimmung wurde die Entwicklung der Tumorgröße jedoch eher empirisch beschrieben. Der Einfluss der Tumorgrößenentwicklung (d.h. der relativen Änderung der Tumorgröße in Woche 8) auf das Überleben war begrenzt, aber der ECOG-Performance-Status wurde als wichtiger Prädiktor identifiziert. Schlussendlich wurden alle vier entwickelten Modelle kombiniert, um den Einfluss von Dosisreduktion oder verlängertem Dosisintervall auf Toxizität und Wirksamkeit in Projekt 4 zu untersuchen. Aufgrund des empirischen Charakters des Wirksamkeitsmodells sollten Dosisempfehlungen vermieden werden. Die Simulationen zeigten dennoch, dass keine der untersuchten Dosierungsstrategien eine Grad-4-Neutropenie bis jetzt ausreichend verhindern konnte, aber auch die Wirksamkeit der Therapie nicht einschränkten; daher sollte eine Kombination beider Dosierungsstrategien untersucht werden.