Xenobiotika: Interaktionen und Alterationen im humanen Metabolismus

Abstract

Die Zahl der verschriebenen Medikamente steigt stetig und schon heute ist eine Vielzahl von Patienten einer Polypharmazie ausgesetzt. Es treten mit steigender Zahl von applizierten Medikamenten vermehrt unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf; sogar Todesfälle sind beschrieben. Dabei beeinflussen auch rezeptfreie Präparate und Nahrungsmittel den Metabolismus von Medikamenten. Die Biotransformation ist hauptverantwortlich für die Entgiftung und Elimination von körperfremden Stoffen (Xenobiotika). Die in drei Phasen eingeteilten Reaktionen machen Stoffe hydrophiler und damit besser eliminierbar. An diesen Reaktionen sind hauptsächlich Enzyme der Cytochrom P450 Familie (CYP) und Transferasen beteiligt. In der dritten Phase sind Transportvorgänge durch die hydrophobe Zellmembran zusammengefasst. Enzyme der Biotransformation sind ebenfalls an der Aktivierung von Prodrugs beteiligt. Das System beinhaltet ein großes Potential für Interaktionen, da diese Enzyme überlappende Substratspezifitäten aufweisen. Es kommt zu Inhibierungen und Induktionen der Enzyme durch Xenobiotka und damit zur Beeinflussung anderer gleichzeitig applizierter Wirkstoffe/Substrate. Des Weiteren beeinflussen CYP- Polymorphismen die Enzymaktivität und damit die Biotransformation. Ziel dieser Arbeit war es, eine umfassende Wissensquelle für Medikamentenmetabolsierungen und deren Einflussfaktoren zu schaffen. Zur Kollektion der Informationen wurde ein Textming von 21 Millionen PubMed Abstracts durchgeführt. Damit konnten CYP Polymorphismen, Phase I, II und III Interaktionen, Prodrugs und deren Mechanismus der Aktivierung extrahiert werden. Zusätzlich wurden durch eine Expressionsanalyse von CYPs Hinweise für eine heterogene Verteilung dieser Enzyme im menschlichen Körper gefunden. Eine im Internet veröffentlichte Datenbank bietet der wissenschaftlichen Gemeinschaft umfassendes Wissen zur Metabolisierung von 2.804 Wirkstoffen und beinhaltet dabei über 100.000 mögliche Interaktionen. Die Visualisierung der Interaktionen wird durch eine Auswahl an alternativen Medikamenten ergänzt, mit denen das Interaktionspotential gesenkt werden könnte. Eine Analyse mithilfe dieser Datensätze deckte mögliche Interaktionen bei Chemotherapieprotokollen in der Kinderonkologie auf. Daten dieser Arbeit sollen eine Ressource und Fundament für die personalisierte Medizin sein und eine Möglichkeit bieten, Polypharmazie besser zu bewältigen. Durch die Betrachtung von Einflussfaktoren könnte die Zahl der UAWs und der Therapieversager gesenkt werden.

The number of prescribed drugs is rising constantly. Nowadays, many patients are at risk as a result of polypharmacy. The occurrence of undesirable side effects becomes larger with increasing drug-intake; even fatal adverse effects have been described. Thereby, over-the-counter drugs and food also have an effect on drug metabolism. Biotransformation is mainly responsible for the detoxification and elimination of exogenous substances (Xenobiotics). Subdivided into three reactions, biotransformation ensures that chemicals become hydrophilic and, as a consequence, are easier to eliminate. The primary enzymes involved are the Cytochrome P450 enzymes and transferases. The third phase reflects the transport through the hydrophobic cell membrane. In addition the enzymes of the biotransformation take also part in activation of prodrugs. This system contains great potential for interactions, because of the overlapping substrate specificity. Two different types of interaction can occur: inductions and inhibitions. This can have an effect on other drugs, when administered at the same time. Furthermore CYP-polymorphisms can alter the enzyme activity and thus the biotransformation. The aim of this research was to build up a comprehensive source of drug metabolizing knowledge with special consideration of factors which impair metabolization. To collect this information, a text-mining approach of 21 million PubMed abstracts was used. Thus, articles containing the keywords CYP polymorphism, phase I, II and III interactions and prodrugs (with their mechanism of activation) could be extracted. In addition, an expression analysis revealed indications for the heterogeneous distribution of CYPs in humans. The results of these investigations are stored in a database and are publicly available through the internet. This database offers the scientific community comprehensive information about the metabolization of 2,804 drugs and thereby contains over 100,000 possible interactions. The visualization of interactions of a drug compound is supplemented by alternative drugs, which have lesser interactions. An analysis with the help of these findings revealed possible interactions at child oncology chemotherapy regimens. Data of this work should represent a resource and fundamental basis for personalized medicine, whilst also providing an opportunity to have better control in polypharmacy. Through the consideration of influences, the number of UAWs and non-responders could be reduced.