Dem essentiellen Spurenelement Selen (Se) kommt seit der Beschreibung und Identifizierung von Selenocystein (Sec) als 21ter proteinogener Aminosäure eine einzigartige Bedeutung in der Biochemie und Physiologie zu. Eine kleine gut definierte Gruppe von Selenoproteinen nutzt die besonderen chemischen und physikalischen Eigenschaften von Sec, um bestimmte Reaktionen zu katalysieren, die zur Kontrolle des Intermediärstoffwechsels, des intrazellulären Redoxgleichgewichtes und zum antioxidativen Schutz beitragen. Manche dieser Funktionen und damit einzelne Sec-abhängige Enzyme sind lebensnotwenig für die Einzelzelle bzw. den Gesamtorganismus. Entsprechend genau und stringent wird die Verteilung und Verwertung des Spurenelementes und die Selenoprotein Biosynthese reguliert. Zwei hierarchische Prinzipien haben sich im Säuger herausgebildet, die sicherstellen, dass besonders essentielle Organe wie das Zentrale Nervensystem und die endokrinen Drüsen und besonders wichtige Selenoproteine wie die Glutathion Peroxidase 4 (GPx-4) und die Iodothyronin- Deiodasen präferentiell versorgt werden. Gegenstand dieser Schrift sind Untersuchungen zur Biosynthese, zur Funktion und biologischen Bedeutung des Se-reichen Plasmaproteins Selenoprotein P (SePP). Die mRNA von SePP unterscheidet sich von allen anderen Transkripten durch zwei Sec-Insertions Sequenz Elemente im 3'-untranslatierten Bereich und kodiert den Einbau von 10 Sec Resten in ein SePP-Molekül. Die genetische Inaktivierung des murinen SePP- Genes zeigte Se-abhängige Ausfallerscheinungen wie Wachstumsdefekte, Infertilität der Männchen und zentralnervöse Defizite. Die Analyse der Expression der enzymatisch aktiven Selenoproteine und der Se- Gewebekonzentrationen verifizierte die Hypothese, dass SePP von der Leber aus den Transport des diätetisch zugeführten Se in die anderen Organe vermittelt. Zusätzlich nutzt das Zentrale Nervensystem einen reversiblen SePP-Synthese und -Abbau Zyklus, während die Schilddrüse auch SePP-unabhängig ihren Se-Status aufrechterhalten kann. Interessanterweise entwickelten die ersten Patienten mit einem Biosynthesedefekt der Selenoproteine Störungen ihrer Schilddrüsenhormonachse und ihres SePP-Status. Der Vergleich der Biosyntheseraten verschiedener Mausgewebe zeigte, dass es eminente Unterschiede in der Translationseffizienz von Selenoproteinen zwischen den Geschlechtern gibt. Auch dieser Befund spiegelt sich in klinischen Studien zur Selenwirkung wider. Die Ergebnisse belegen, dass die Biokonversion und der Transport von Se durch SePP maßgeblich vermittelt werden, und Störungen der SePP-Biosyntehse sich negativ auf die Funktion der Zelle, bestimmter Organe und damit die Gesundheit des Gesamtorganismus auswirken. SePP stellt damit einen vorzüglichen funktionalen Biomarker des Se-Status dar.
The essential trace element selenium (Se) has aquired an unparalleled status for biochemistry and physiology since the identification of the 21st proteinogenic amino acid selenocysteine (Sec). The unique physical and chemical properties of Sec are exploited by a small number of selenoproteins which catalyse reactions that are of prime importance for general metabolism, intracellular redox-balance and antioxidative defense. Some of these reactions and some of the responsible selenoenzymes are essential for cellular functions and survival of the organism. Accordingly, metabolism, transport and distribution of the trace element and biosynthesis of selenoproteins are stringently controlled and regulated. Two hierarchical principles have developed that guarantee distribution of the trace element to vitally important organs such as the central nervous system or the endocrine glands, as well as to the most essential selenoproteins such as glutathione peroxidase 4 and the iodothyronine deiodinases. This work describes analyses on biosynthesis, function and biological role of the Se-rich plasma protein selenoprotein P (SePP). SePP mRNA is unique with respect to the presence of two individual Sec-insertion sequence elements in the 3'-untranslated region, which direct the cotranslational insertion of 10 Sec residues per synthesized SePP molecule. Genetic inactivation of murine SePP yielded mice that displayed Se-dependent deficiency symptoms, e.g. growth defects, male infertility and neurological deficits. The analysis of selenoenzyme expression and tissue Se concentrations verified the hypothesis that SePP serves as a hepatically- derived carrier to supply the other organs with Se from the diet. Moreover, the central nervous system seems to employ a reversible SePP biosynthesis and degradation cycle while the thyroid gland appears to sustain its Se concentrations independent from SePP. Interestingly, the first human patients with inherited defects in the selenoprotein biosynthesis machinery displayed a disturbed thyroid hormone feedback axis. Upon comparison of selenoprotein expressions in male and female tissues it became obvious that selenoprotein biosynthesis displays sexual dimorphic rates in mice. This unexpected gender difference appears to be also reflected in human Se supplementation studies. The results highlight that SePP is a crucial component for Se metabolism and transport. Disturbed SePP biosynthesis interrupts regular functioning of cellular processes and hampers full expression of physiologically important selenoenzymes in the metabolic active tissues, thereby provoking a negative impact on the health of the organism in general.