Beteiligung von intrazellulären proteolytischen Systemen an der Immunantwort bei Infektionen

Abstract

Die MHC-Klasse-I-vermittelte Epitop-Präsentation stellt eine entscheidende Voraussetzung für die Eliminierung infizierter Zellen durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) dar. Zur Generierung von Epitopen mit korrekter Bindungslänge für MHC-Moleküle müssen jedoch zunächst ubiquitinierte Proteine intrazellulär in einem mehrere Schritte umfassenden Degradationsprozess abgebaut werden. In diesem Zusammenhang ist das Proteasom-System als das zentrale Proteolysesystem definiert worden, das korrekte Epitope aber vor allem auch N-terminal verlängerte Precursor-Peptide generiert. Diese werden im Zytosol oder im ER-Kompartiment durch Aminopeptidasen weiter getrimmt. Viren haben verschiedene Strategien entwickelt, der Immunantwort zu entgehen. Beispielweise interferiert das HIV-Tat-Protein mit der Aktivierung des Proteasom-Komplexes durch den Proteasomaktivator PA28. Dies hat zur Folge, dass die verbesserte Präsentation von PA28-stimulierbaren Epitopen verhindert wird. Ein anderer "Immune Escape" Mechanismus ist für ein immundominantes Epitop des HCV-NS3-Proteins detektierbar. In der Virussequenz chronisch erkrankter Patientinnen ist eine Mutation nachweisbar, die direkt C-terminal vom eigentlichen Epitop auftritt. Diese Mutation hat zur Folge, dass Proteasomen in vitro das entsprechende Epitop vermindert generieren und dass in vivo eine geringere CTL-Antwort gegen dieses Epitop induziert wird. Bei eingeschränkter Funktion des Proteasom-Systems können andere proteolytische Systeme einen Teil proteasomaler Funktionen kompensieren. Dies trifft beispielsweise für die Generierung eines immundominanten HLA-A3-restringierten Epitops des HIV-Nef-Proteins zu, das durch das Enzym Tripeptidyl Peptidase II generiert wird, wobei für den C-terminalen Schnitt des Epitops die gering ausgeprägte Endopeptidase-Aktivität des Enzyms genutzt wird. Die Grundlage für eine verbesserte Viruseliminierung stellt auf der anderen Seite die Typ-I -Interferon-vermittelte Induktion von Komponenten der Antigen-Prozessierungs- Maschinerie während der frühen Immunantwort dar. Die frühzeitige Stimulierung von Immunoproteasomen, PA28 sowie der Aminopeptidasen LAP, ERAP1 und ERAP2 als Reaktion auf eine Hepatitis-C-Virus-Infektion bereitet dabei die infizierte Zielzelle auf eine optimale Präsentation viraler Epitope vor, noch bevor zytotoxische T-Zellen am Infektionsort rekrutiert werden. Immunoproteasomen besitzen darüber hinaus wichtige Funktionen im Rahmen der angeborenen Immunität, indem sie oxidativ geschädigte Proteine im entzündungsexponierten Gewebe verstärkt abbauen und damit das zelluläre Protein-Gleichgewicht wieder herstellen. Der erhöhte Substratumsatz durch Immunoproteasomen gewährleistet dabei auch eine verstärkte Generierung von MHC-Klasse-I-Liganden sowie deren Präsentation gegenüber spezifischen T-Lymphozyten. Zusammengefasst gibt es zahlreiche Möglichkeiten der Pathogen-Interferenz mit Protein- bzw. Peptid- abbauenden Komponenten der Antigen-Prozessierungs-Maschinerie und damit auch mit der Effizienz der zellulären Immunantwort. Die Kenntnis dieser Mechanismen bildet eine Grundlage für therapeutische Ansätze, die zu einer effizienten Pathogen-Eliminierung beitragen können.

Surface major histocompatibility complex (MHC) class I molecules present peptide ligands of 8 to 11 amino acid (aa) residues in length that are generated by intracellular protein degradation. This allows CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) to specifically recognize and eliminate infected cells based on their aberrant MHC ligand repertoire derived from viral antigens. In this context, the proteasome system has been identified as the main “player” in the cytosolic compartment to degrade proteins in order to generate peptide fragments. These peptides are further trimmed in the cytosolic and/or the ER- compartment. This work focuses on different viral evasion strategies interfering with the proteasome system or epitope producing peptidases.