Rekonstitution des adaptiven Immunsystems nach Immunablation und autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei therapierefraktärem systemischen Lupus erythematodes

Abstract

Immunablation mit anschließender Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (ASZT) hat sich in den letzten Jahren zu einer Erfolg versprechenden Therapieoption für Patienten mit schweren Verlaufsformen von Autoimmunerkrankungen entwickelt. Die zellulären Mechanismen die den klinischen Remissionen dabei zu Grunde liegen sind allerdings bislang nicht vollständig verstanden. Ziel der Arbeit war es deshalb, bei Patienten die eine ASZT für therapierefrakären systemischen Lupus erythematodes (SLE) erhielten, prospektiv die Rekonstitution des adaptiven Immunsystems zu analysieren. Bei allen sieben SLE-Patienten, die an der Charité – Universitätsmedizin seit 1998 eine Immunablation mit anschließender ASZT erhielten, konnte eine klinische Remission erzielt werden. Damit verbunden zeigte sich eine Depletion des humoralen Gedächtnisses, gemessen am Verschwinden von Anti-Doppelstrang-DNA- Antikörpern und einer signifikanten Reduktion protektiver Impftiter im Serum. Die Rekonstitution des adaptiven Immunsystems war gekennzeichnet durch eine de novo Generierung thymisch-naiver CD31+ CD45RA+ CD4+ T-Zellen mit hohem Anteil an T-Zell-Rezeptor Excision Circles (TRECs), Regeneration von FoxP3+ regulatorischen T-Zellen und Normalisierung des initial eingeschränkten T -Zell-Rezeptor-Vß-Repertoires. Zirkulierende CD4+ CD45RO+ Gedächtnis-T-Zellen wiesen nach ASZT eine Spezifität für virale Antigene, nicht aber für Lupus- spezifische Autoantigene (Nukleosomen, SmD1) auf. In ähnlicher Weise zeigte sich eine Normalisierung der initial gestörten B-Zell-Homöostase mit kompletter Regeneration des naiven (IgD+ CD27-) B-Zell-Kompartments innerhalb eines Jahres nach ASZT. Die vorliegenden Daten verdeutlichen erstmalig, dass die klinischen Langzeitremissionen nach ASZT bei therapierefraktärem SLE mit einer Depletion des autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses und der Neuentwicklung eines naiven, selbst-toleranten adaptiven Immunsystems im Sinne einer kompletten Reprogrammierung der immunologischen Uhr verbunden sind. Diese Ergebnisse untersteichen das kurative Potential dieser Therapie und weisen darauf hin, dass chronische Autoimmunität zukünftig möglicherweise geheilt werden kann durch eine gezielte Eradikation von spezifischen Gedächtnis/Effektor-Zellen und einer Reaktivierung der Thymusaktivität.

Clinical trials have indicated that immunoablation followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) has the potential to induce long-term clinical remission in patients with refractory systemic lupus erythematosus (SLE), but the mechanisms have remained unclear. We therefore analyzed the reconstitution of the adaptive immune system in seven lupus patients undergoing ASCT as part of a single-center prospective clinical trial at the Charité – University Medicine Berlin. The long-term clinical remissions observed in these patients are accompanied by the depletion of autoreactive immunologic memory, reflected by the disappearance of pathogenic anti-dsDNA antibodies and protective antibodies in serum and a fundamental resetting of the adaptive immune system. The latter comprises recurrence of CD31+ CD45RA+ CD4+ T cells (recent thymic emigrants) with a doubling in absolute numbers compared to age-matched healthy controls at the 3yr-follow-up (p=0.016), the regeneration of thymic-derived FoxP3+ regulatory T cells, and normalization of peripheral TCR repertoire usage. In a similar manner, responders exhibited normalization of the previously disturbed B cell homeostasis with numeric recovery of the naïve B cell compartment within 1 year after ASCT. These data are the first to demonstrate that both depletion of the autoreactive immunologic memory and a profound resetting of the adaptive immune system are required to re-establish self-tolerance in SLE. The clinical trial is registered at www.clinicaltrials.gov under the ID NCT00742300.