Einsatz und Evaluation bildgestützter Verfahren zur Erfassung des Tumoransprechens nach loko-regionären und systemischen Therapien

Abstract

Zielsetzung: In den vorliegenden Studien wurden bildgestützte Verfahren zur Erfassung des Tumoransprechens auf lokale und systemische Therapien eingesetzt, modifiziert und als Indikatoren für einen Therapieerfolg evaluiert. Material und Methoden: Kontrastmittel (KM)-verstärkte Magnetresonanztomographie (MRT)-Bildgebung wurde zur Erfassung der therapeutischen Effekte loko-regionärer Interventionen verwendet. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit Uterusmyomen (uterine fibroids [UF]) nach MRT-gestützter hochintensiver fokussierter Ultraschallablation (MRgHIFU, n=24) oder bilateraler Embolisation der Aa. uterinae (UAE, n=25) sowie Patienten/innen mit Leber-metastasen bei kolorektalem Karzinom (colorectal liver metastases [CLM]) nach intraarterieller Tumortherapie (IAT, n=29). Im Vergleich zu manuellen Messungen wurde eine neue semi-automatische dreidimensionale (3D) Segmentierungstechnik eingesetzt, um das Gesamtvolumen (Total Lesion Volume [TLV], cm3) und die KM-Aufnahme (Enhancing Lesion Volume [ELV], % und cm3) der Tumoren auf den MRT-Bildgebungen prä- und posttherapeutisch zu quantifizieren. Durch Korrelationsanalysen mit dem klinischen Tumoransprechen wurde der Vorhersagewert der Bildgebungsparameter untersucht. Für die CLM wurde der prädiktive Wert etablierter bildgestützter Kriterien des Tumoransprechens für das Gesamtüberleben vergleichend für die Verwendung von 1D, 2D und 3D ermittelten Markern analysiert. Die statistische Auswertung beinhaltete lineare Regressionsanalysen, den Wilcoxon t-Test, den Mann-Whitney-Test sowie eine Kaplan-Meier-Analyse des Gesamtüberlebens. In einem translationalen Tierexperiment wurden die Effekte des anti-glykolytisch wirksamen 3-Bromopyruvat (3-BrPA) in der systemischen Therapie des duktalen Pankreas-adenokarzinoms untersucht. Die Wirksamkeit von 3-BrPA in einer mikro- enkapsulierten Applikationsform wurde in vitro sowie in einem orthotopischen Maustumormodell erforscht und durch Lumineszenz-basierte Bildgebungen (ATP- Assay, Biolumineszenzbildgebung) dargestellt. Ergebnisse: Für UF nach MRgHIFU ergab sich eine statistisch signifikante Abnahme des TLV nach sechs Monaten, welche über einen Beobachtungszeitraum von 24 Monaten relativ stabil blieb. In der Verlaufskontrolle nach UAE waren sowohl TLV als auch ELV in cm3 bei allen Patientinnen reduziert, was mit der klinischen Besserung übereinstimmte. Für das Ansprechen von CLM nach IAT konnte eine positive Korrelation der quantitativen European Association for the Study of the Liver (qEASL)-Kriterien unter Verwendung der 3D ermittelten Parameter mit dem Gesamtüberleben gezeigt werden. In vitro und in vivo waren für den Einschlusskomplex von 3-BrPA zytotoxische und anti-invasive Effekte nachweisbar. Ein reduziertes Signal in der Biolumineszenzbildgebung diente als Indikator für den Therapieerfolg im Tiermodell und konnte in histopathologischen Analysen der Tumoren bestätigt werden. Schlussfolgerung: In drei Studien konnte die semi-automatische 3D Quantifizierung des Tumor- ansprechens angewendet und als akkurat und reproduzierbar validiert werden. Die Bildgebungs-marker waren in Abhängigkeit von der Interventionsmethode repräsentativ für das klinische Therapieansprechen. Im translationalen Tumormodell konnte durch die Mikro-Enkapsulierung von 3-BrPA die Möglichkeit zur systemischen anti-glykolytischen Tumortherapie gezeigt und die Tumorantwort durch Biolumineszenz-basierte Methoden visualisiert werden.

Purpose: The present studies investigated image-based analyses for the assessment of tumor response to loco-regional or systemic therapies and evaluated the predictive role of imaging parameters for the clinical outcome. Materials and Methods: The therapeutic efficacy of loco-regional treatments was assessed on contrast-enhanced magnetic resonance imaging (ceMRI) scans. Patients with uterine fibroids (UF) after MRI-guided high-intensity focused ultrasound ablation (MRgHIFU, n=24) or bilateral uterine artery embolization (UAE, n=25) and colorectal liver metastases (CLM) after intra-arterial therapies (IAT, n=29) were included in the analysis. A novel semi-automatic three-dimensional (3D) segmentation technique was used to quantify the total (TLV) and enhancing lesion volume (ELV) on ceMRI scans before and after treatment. The volumetric imaging markers were compared to subjective manual measurements. Their predictive value for the clinical outcome was calculated by correlation analyses. For CLM, imaging-based response to treatment was determined using established evaluation criteria with 1D, 2D and 3D assessed markers. The statistical analysis included a linear regression model, the Wilcoxon t-Test, the Mann-Whitney-Test and a Kaplan-Meier analysis of the overall survival (OS). A translational study evaluated the effects of the anti-glycolytic drug 3-bromopyruvate (3-BrPA) in a microencapsulated formula for the systemic therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma. Anti-cancer efficacy was investigated in vitro and in a mouse xenograft tumor model and monitored using luminescence-based imaging (ATP-Assay, bioluminescence imaging [BLI]). Results: A reduction of the TLV in UF became apparent six months after MRgHIFU and remained relatively stable for the follow-up period of 24 months. After UAE, 3D measurements revealed a reduction of TLV and ELV in cm3 in all patients, which correlated well with an improvement of symptoms. Regarding CLM after IAT, quantitative European Association for the Study of the Liver (qEASL) criteria deploying the 3D assessed parameters were identified as predictors of the OS. Microencapsulated 3-BrPA exhibited strong cytotoxic and anti-invasive efficacy in vitro and in vivo. Reduced BLI signal intensity after treatment indicated tumor response in the animal experiments and was confirmed by histopathological ex vivo analyses. Conclusion: For three different settings, the semi-automatic 3D assessment has proven feasible, accurate and reproducible in the quantification of tumor response to treatment. Imaging markers appeared to be predictive of the clinical outcome depending on the therapeutic rationale of the treatment. The microencapsulation of 3-BrPA represents a pioneering approach for the systemic delivery of anti-glycolytic drugs and bioluminescence-based imaging was successfully used to visualize tumor response in a translational setting.