Zytokin-Profil von TLR9-aktivierten B-Lymphozyten bei Systemischem Lupus Erythematodes

Abstract

Einführung: Der Systemische Lupus Erythematodes (SLE) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die mit einem Verlust von Toleranz gegenüber körpereigenen Zellkernbestandteilen verbunden ist, welcher sich in der Produktion von Autoantikörpern äußert. Da die Produktion von Autoantikörpern durch den Nukleinsäuren-Rezeptor Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) aktiviert werden kann, wurde dieser Signalweg mit der Entwicklung von SLE und pathologischen B -Zell-Reaktionen in Zusammenhang gebracht. Der genaue Effekt einer TLR9- Stimulation auf B-Zellen von SLE-Patienten ist jedoch noch nicht vollständig charakterisiert worden. Methodik: In der vorliegenden Studie wurde die Reaktion von B-Zellen von SLE-Patienten und gesunden Vergleichspersonen auf eine Stimulation des TLR9-Rezeptors analysiert. Zu diesem Zweck wurden die Zell-Proliferation und die Zytokin-Produktion gemessen und mit der Krankheitsaktivität, sowie mit den Serum-Spiegeln von dsDNA-Autoantikörpern korreliert. Ergebnisse: B-Zellen von SLE-Patienten zeigten im Vergleich zu Gesunden eine verminderte Proliferation und Aktivierung als Reaktion auf die Stimulation mit einem TLR9-Agonisten. B- Zellen von SLE-Patienten mit einer höheren Krankheitsaktivität produzierten weniger Interleukin (Il)-6, Il-10, VEGF und IL-1ra als B-Zellen von gesunden Vergleichspersonen. Weiterführende Analysen zeigten eine negative Korrelation der Zytokin-Produktion von TLR9- stimulierten B-Zellen sowohl mit der SLE Krankheitsaktivität, als auch mit dem anti-dsDNA- Titer der Patienten. Diskussion: Die Fähigkeit von TLR9-aktivierten B-Zellen von SLE-Patienten zur Zytokin- Produktion ist bei höherer Krankheitsaktivität signifikant reduziert. Als Ursache für dieses Phänomen kommen entweder ein Erschöpfungszustand der B-Zellen von SLE- Patienten, oder eine zunehmende TLR9-Toleranz bei höherer Krankheitsaktivität infrage.

Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease associated with a break in self-tolerance reflected by a production of antinuclear autoantibodies. Since autoantibody production can be activated via nucleic acid Toll-like receptor 9 (TLR9), the respective pathway has been implicated in the development of SLE and pathogenic B cell responses. However, the response of B cells from SLE patients to TLR9 stimulation remains incompletely characterized. Methods: In the current study, the response of B cells from SLE patients and healthy donors upon TLR9 stimulation was analyzed in terms of proliferation and cytokine production and correlated with the lupus disease activity and anti-dsDNA titers. Results: B cells from SLE patients showed a reduced response to TLR9 agonist compared to B cells from healthy donors in terms of proliferation and activation. B cells from SLE patients with higher disease activity produced less interleukin (IL)-6, IL-10, vascular endothelial growth factor, and IL-1ra than B cells from healthy donors. Further analyses revealed an inverse correlation of cytokines produced by TLR9-stimulated B cells with lupus disease activity and anti-dsDNA titer, respectively. Conclusion: The capacity of B cells from lupus patients to produce cytokines upon TLR9 engagement becomes less efficient with increasing disease activity, suggesting that they either enter an exhausted state or become tolerant to TLR stimulation for cytokine production when disease worsens.