Zusammenhang zwischen der Lautstärkeabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale und dem 5-HTTLPR

Abstract

Das sertononerge System ist wegen seiner Rolle bei der Entstehung psychiatrischer Störungen in der gegenwärtigen Psychiatrie von zentraler Bedeutung. Es dient als Angriffspunkt für zahlreiche Medikamente, wie zum Beispiel die häufig eingesetzten SSRI. Limitierend hierbei ist bislang das Fehlen spezifischer Indikatoren für das zentralnervöse Serotoninsystem beim Menschen. Im Zuge zahlreicher Forschungsprojekte wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Lautstärkeabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale als ein valider Indikator in Frage kommt.Die Ableitung der LA ist eine neurophysiologische Untersuchung, bei der akustisch evozierte Potentiale bei steigenden Stimulusintensitäten mittels EEG abgeleitet werden. Die Generatoren der AEP konnten im akustischen Kortex lokalisiert werden. Daten aus klinischen und tierexperimentellen Arbeiten sprechen dafür, das eine steile LA eine niedrige zentralnervöse serotonerge Aktivität widerspiegelt und umgekehrt eine schwache LA eine hohe serotonerge Aktivität.In der vorliegenden Studie wurde bei 185 gesunden Probanden die AEP über der Cz-Elektrode abgeleitet und die LA als lineare Regressionsgerade bestimmt. Zusätzlich wurde bei allen Probanden der 5-HTTLPR-Genotyp bestimmt. Die Probanden waren alle der selben ethnischen Abstammung und es wurde auf eine gleichmäßige Alters- und Geschlechterverteilung geachtet.In der Genetik des Serotoninsystems wurde funktioneller Polymorphismus im Serotonintransportergen aufgrund seiner zentralen Bedeutung im serotonergen Systems in der Vergangenheit verstärkt zum Gegenstand der klinischen und experimentellen Forschung. Der 5-HTTLPR besteht aus einem langen und einem kurzen Allel. Für das s-Allel wurde eine Assoziation zu Persönlichkeitsstörungen wie Angsterkrankungen und Alkoholismus beschrieben. Weiterhin konnte von mehreren Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass sich die Träger des s/s oder s/l Genotyps hinsichtlich der 5-HTT-Verfügbarkeit und -Aufnahme von den homozygoten l/l-Trägern unterscheiden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen dem 5-HTTLPR und der LA bei Gesunden um eine Verbindung zwischen Genetik und Hirnphysiologie herstellen. Es zeigte sich in der statistischen Analyse ein signifikanter Unterschied der LA bei den Probanden mit dem homozygoten l/l-Genotyp im Vergleich zu den Trägern des s-Allels. Bei der Gruppe mit dem l/l-Genotyp wurde eine schwächere LA gefunden als in der Gruppe mit dem s-Allel. Die Einbeziehung von Alter und Geschlecht hatte keine Einfluss auf das Ergebnis. Das Ergebnis der Arbeit spricht dafür, dass die LA ein valider Marker für das zentrale Serotoninsystem ist und durch genetische Variationen, wie den 5-HTTLPR, moduliert wird. Der Zusammenhang zwischen LA und dem 5-HTTLPR wird dadurch erklärt, dass je nach Genotyp die serotonerge Aktivität in den dorsalen Raphekernen des menschlichen Gehirns erhöht oder erniedrigt ist und sich somit auf die kortikale Stimulusverarbeitung akustischer Reize, wie die AEP, auswirkt, was anhand der LA als neurophysiologisches Korrelat sichtbar wird. Es wird vermutet, dass es bei den s-Allel Trägern über einen negativen Feedbackmechanismus zu einer allgemeinen Abnahme der zentralen serotonergen Aktivität kommt und dementsprechend bei den homozygoten l/l Genotyp die serotonerge Aktivität erhöht ist.In weiteren Studien bleibt abzuklären, ob sich diese Verbindung zwischen Genetik und Hirnphysiologie weiter belegen lässt.

Serotonergic neurotransmission is involved in several psychiatric disorders and is an important target for pharmacotherapeutic interventions. Therefore, valid and reliable indicators of central serotonergic function are of great importance. The loudness dependence of the auditory-evoked N1/P2 component (LDAEP) has been suggested as a non-invasive and reliable marker of central serotonergic function. The LDAEP denotes the amplitude change of auditory- evoked potentials (AEP´s) in response to different stimulus intensities. The anatomical structures underlying the N1/P2- subcomponents have been localized in the primary and secondary auditory cortices, which are known to be differently innervated by serotonergic fibers. A pronounced LDAEP of primary auditory cortices is supposed to reflect low central serotonergic activity and vice versa. So far it has been unknown whether the LDAEP is modulated by genetic variations of serotonergic neurotransmission. In the genetic of the central serotonergic system a functional polymorphism in the transcriptional control region of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR) has become a focus in psychiatric research. The serotonin transporter plays a pivotal role in serotonergic function. The polymorphism consists of a functional length variation with a short (s) and a long (l) variant. The s-allel has been described to be associated with traits assumed to be modulated by serotonin, such as anxiety-related traits. In preclinical studies the l/l genotype differs from s/l and s/s genotype in regard to serotonin-uptake and -availability. The aim of this study was to analyse an association between the 5-HTTLPR and the LDAEP. It was hypothised that the three genotypes (l/l, s/l, s/s) differ with respect to the LDAEP. A total of 185 healthy participants were recruited. AEP recording was performed over the Cz electrode. The loudness dependence was calculated as a linear regression slope using the amplitudes of the N1/P2 component. Genotyping of the 5-HTTLPR was performed in all participiants. The statistical analysis revealed a significant association between LDAEP and genotype. Individuals homozygous for the l allel exhibit a weaker LDAEP compared to heterozygous subjects. Age and gender had no effect on the result. It has been reported in behaving cats that the LDAEP is weak during high firing rate of serotonergic neurons in dorsal raphe nucleus and vice versa. It can be speculated that the weak LDAEP of the l/l genotype in the present data is because of a high firing rate of raphe neurons. In line with this a higher transport capacity of the l/l genotype was suggested to exert a a somatodentritic 5-HT1a -receptor -mediated negative feedback with an overall increase of 5HT-neurotransmission. Depending on the genotype the central serotonergic activity in the dorsal raphe neurons is elevated and effects the LDAEP generated in the auditory cortex. The result of the study supports the hypothesis that the LDAEP is a valid marker of central serotonergic function and is associated with genetic variants of the brain serotonergic system like the 5-HTTLPR.