Injectable drug delivery systems for steroids

Abstract

The aim of this work was to investigate suitable intramuscularly and in particular subcutaneously injectable drug delivery systems for steroids. First, drospirenone (DRSP) microcrystal suspensions (MCS) and DRSP organogels were studied with focus on the physicochemical stability and applicability. Advantageously, DRSP provided high chemical stability in oils. Because DRSP was insufficiently soluble in the tested oils, oil-based DRSP MCS were analyzed as possible formulation options. The physical stability of oil-based DRSP MCS was increased with the addition of suitable excipients; especially silica derivatives showed a positive impact. Moreover, the addition of organogelators improved the physical stability of the MCS. DRSP organgogels were completely stable against sedimentation during storage. Furthermore, organogelators significantly reduced particle size growth. Due to gel destruction by mechanical stress, ejection of DRSP organogels was still possible using an autoinjector. Moreover, the organogels exhibited significantly slower DRSP release than non-stabilized MCS. In addition, the pharmacokinetics of steroids, in particular DRSP and ZK28, which were incorporated into injectable carrier systems, was analyzed. Aqueous DRSP MCS showed slower absorption profiles than oil-based DRSP MCS. Conspicuously high initial serum peaks characterized the pharmacokinetics of aqueous and in particular oil-based DRSP MCS. Moreover, aqueous MCS exhibited significantly lower AUCs than oil-based MCS in rats, possibly due to too slow dissolution of lipophilic DRSP in the subcutaneous tissue after fast diffusion of the aqueous vehicle. Since oils stay longer at the injection site, the risk of residual drug after vehicle diffusion is lower. Oil-based ZK28 preparations and ZK28 organogels provided high initial plasma levels as well. Over the later course, ZK28 organogels advantageously exhibited more constant drug plasma levels and significantly higher AUCs than oil-based ZK28 formulations, most likely due to the partial restructure of gel network that was shown in rheological tests. Overall, organogels were evaluated as promising carrier system for steroids. Finally, the ability to combine DRSP and ethinyl estradiol (EE) delivery systems and the in vitro release of the combined systems were studied. The EE poly(lactide-co-glycolide) PLGA and poly(butylcyanoacrylate) microparticles and DRSP PLGA microspheres were combinable in an aqueous vehicle without interfering each other. DRSP PLGA microparticles did not show an initial burst effect and provided more sustained drug release than EE microparticles. Overall, PLGA microparticles were evaluated as suitable depot systems for DRSP. Advantageously, EE PLGA microparticles incorporated in DRSP organogel showed significantly slower drug release than the aqueous EE PLGA microparticles dispersion. The combined EE and DRSP system was evaluated as suitable for the simultaneous sustained release of both drugs.

Ziel der Arbeit war es, intramuskulär und insbesondere subkutan injizierbare Freisetzungssysteme für steroidale Wirkstoffe zu untersuchen. Zunächst wurden Drospirenon (DRSP) Mikrokristallsuspensionen (MKS) sowie DRSP Oleogele, mit Fokus auf die physikochemische Stabilität und die Applizierbarkeit, analysiert. DRSP zeigte eine sehr gute chemische Stabilität in Ölen. Da DRSP eine ungenügende Löslichkeit in den Ölen aufwies, wurden ölige DRSP MKS als mögliche Formulierungsoption untersucht. Durch Zusatz geeigneter Hilfsstoffe wurde die physikalische Stabilität der öligen DRSP MKS erhöht; besonders Silicaderivate zeigten positiven Einfluss. Auch der Zusatz von Oleogelatoren wirkte sich positiv auf die physikalische Stabilität der MKS aus. DRSP Oleogele zeigten keine Wirkstoffsedimentation sowie reduziertes Partikelgrößenwachstum während der Lagerung. Durch Zerstörung der Gelstruktur unter mechanischer Belastung, war der Ausstoß der DRSP Oleogele mit Autoinjektoren möglich. Überdies wiesen DRSP Oleogele eine vorteilhaft langsamere Freisetzung als nicht-stabilisierte DRSP MKS auf. Des Weiteren wurde die Pharmakokinetik von Steroidformulierungen, im Speziellen von DRSP und ZK28 Systemen, beleuchtet. Wässrige DRSP MKS wiesen eine langsamere in vivo Absorption als ölige DRSP MKS auf. Die Serumspiegel der wässrigen und vor allem der öligen DRSP MKS waren durch ungünstig hohe initiale Peaks gekennzeichnet. Wässrige DRSP MKS zeigten in Ratten außerdem signifikant niedrigere AUCs als ölige MKS. Die niedrigeren AUCs könnten durch das „Einkapseln“ des lipophilen DRSP im subkutanen Gewebe nach Diffusion des wässrigen Vehikels verursacht werden. Da Öle länger am Injektionsort verweilen, ist das Risiko, dass sich Wirkstoffe im Gewebe „einkapseln“, geringer. Auch ölige ZK28 Formulierungen und ZK28 Oleogele zeigten hohe initiale Plasmaspiegel. Im späteren Verlauf wiesen die ZK28 Oleogele konstantere Plasmaspiegel und signifikant höhere AUCs als die öligen ZK28 Formulierungen auf, vermutlich verursacht durch die, bei rheologischen Untersuchungen gezeigte, partielle Restrukturierung der Gelgerüste. Insgesamt wurden Oleogele somit als vielversprechende Trägersysteme für Steroide bewertet. Schließlich wurde die Kombinierbarkeit zahlreicher Ethinylestradiol (EE) und DRSP Freisetzungssysteme sowie deren in vitro Freisetzung geprüft. EE Polylaktid-co-glykolid (PLGA) und Polybutylcyanoacrylat Mikropartikel waren mit DRSP PLGA Mikrosphären ohne negative Wechselwirkungen in wässrigem Medium kombinierbar. DRSP PLGA Mikrosphären zeigten eine signifikant langsamere Freisetzung als die EE Mikropartikel, ohne ausgeprägten Bursteffekt. Insgesamt wurden PLGA Mikrosphären als sehr gut geeignete Depotsysteme für DRSP bewertet. Inkorporiert in DRSP Oleogelen, zeigten EE PLGA Mikrosphären eine vorteilhaft langsamere Freisetzung als im wässrigen Medium. Das kombinierte DRSP und EE System wurde für die simultane Langzeitfreisetzung beider Wirkstoffe als geeignet evaluiert.