dc.contributor.author
Stegemann, Miriam Songa
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:35:40Z
dc.date.available
2014-11-21T12:56:26.388Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8140
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12339
dc.description.abstract
Genetische Wirtsfaktoren spielen eine entscheidende Rolle für die Anfälligkeit
gegenüber der Malaria und für den Schweregrad der Erkrankung. Die Malaria
tropica infolge der Infektion mit Plasmodium falciparum verursacht jährlich
eine Millionen Todesfälle. Toll-Like-Rezeptoren (TLR) sind in vitro an der
Erkennung von P. falciparum beteiligt; der Glycosylphosphatidylinositol
(GPI)-Anker des Parasiten induziert über TLR-2 und TLR-4 den Signalweg in den
Wirtszellen. Dabei induziert die Interaktion von mikrobiellen Liganden mit dem
jeweiligen TLR die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen über die
TLR/IL-2-Rezeptor-Domäne. Die TLR sind damit mutmaßlich zentrale Vermittler
der Wirtsantwort im Sinne von Zytokinproduktion und Fieber bei der Malaria.
Der parasitäre TLR-Ligand GPI induziert im Mausmodell die Symptome einer
schweren Malaria. Die Wirkung des P. falciparum-GPI auf humane Immunzellen ist
dagegen unklar. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie bei 870 ghanaischen
Kindern wurde die Bedeutung von TLR-2- und -4-Polymorphismen hinsichtlich der
Anfälligkeit für die schwere Malaria untersucht. Zudem wurden in vitro
Stimulationsassays mit murinen und humanen Zelllinien durchgeführt, um die
Rolle von synthetischem P. falciparum-GPI bei der pro-inflammatorischen
Antwort zu untersuchen. Bei Europäern und Asiaten häufige TLR-2-Polymorphismen
konnten bei den ghanaischen Kindern nicht nachgewiesen werden. Allerdings
wurde eine seltene, bisher nicht vorbeschriebene Mutation (Leu658Pro)
detektiert, die die Signaltransduktion via TLR-2 beeinträchtigt. Der
TLR-4-Polymorphismus Asp299Gly fand sich dagegen deutlich häufiger als bei
Europäern. In der gesunden Kontrollgruppe wiesen 17.6% diese Variante auf; bei
Patienten mit schwerer Malaria lag eine signifikante Häufung dieses
Polymorphismus vor (24.1%, P < 0.05). In ähnlicher Weise wurde der
Polymorphismus TLR-4-Thr399Ile bei 2.4% der gesunden Kontrollen und bei 6.2%
der Patienten mit schwerer Malaria beobachtet (P = 0.02). Das Risiko (Odds),
an schwerer Malaria zu erkranken, war bei Trägern der Polymorphismen
TLR-4-Asp299Gly und TLR-4-Thr399Ile 1,5- bzw. 2,6-fach erhöht. Synthetisches
P. falciparum-GPI induzierte allerdings keinerlei Zytokinproduktion in den
untersuchten Zelllinien. Diese Ergebnisse verweisen erstmals auf die Bedeutung
des TLR-Systems für die Manifestation der Malaria in vivo und somit auf die
prinzipielle Möglichkeit, den Krankheitsverlauf dementsprechend zu
beeinflussen. Insbesondere erhöhen in Afrika häufige TLR-4-Varianten das
Risiko einer schweren Malaria. Die ausbleibende pro-inflammatorische Antwort
bei Stimulation mit synthetischem P. falciparum-GPI spricht nicht zwingend
gegen die Erkennung dieses Moleküls durch das TLR-System und eine Rolle bei
der Pathophysiologie der Malaria, sondern ist wahrscheinlich auf strukturelle
Abweichungen des synthetischen vom natürlich vorkommenden GPI zurückzuführen.
de
dc.description.abstract
Genetic host factors play a critical role in susceptibility to malaria and its
severity. Malaria tropica caused by Plasmodium falciparum results in over one
million deaths annually. Toll-like-receptors have been shown in vitro to be
involved in recognition of P. falciparum. The glycosylphosphatidylinositol
anchor of P. falciparum induces signaling in host cells via TLR-2 und TLR-4.
The interaction of the microbial ligand and the respective TLR results in the
release of proinflammatory cytokines via the TLR/IL-2-receptor (TIR) domain.
Thus, TLR may contribute as key host molecules to inflammatory responses
including cytokine production and fever in malaria. In mice, P. falciparum GPI
induces the symptoms of severe malaria while the effect of P. falciparum GPI
on human immune cells remains unknown. In a case-control study among 870
Ghanaian children we examined the influence of TLR-2- and -4 polymorphisms in
susceptibility to severe malaria. Additionally we examined the role of
synthetic P. falciparum GPI in the proinflammatory immune response in in vitro
stimulation assays using murine and human cell lines. TLR-2 polymorphisms
frequently seen in Caucasians and Asians were completely absent in all
Ghanaian children. However, we detected a rare and previously undescribed
mutation (Leu658Pro) which impairs signaling via TLR-2 in vitro. On the
contrary, the TLR-4 polymorphism Asp299Gly was observed at an extraordinarily
higher rate than in Europeans. In healthy controls it was found in 17.6%; in
severe malaria patients it occurred at a significantly higher frequency
(24.1%, P < 0.05). The TLR-4 polymorphism Thr399Ile was found at similarly
high rates, in 2.4% of healthy children and in 6.2% of patients with severe
malaria (P = 0.02). The polymorphisms TLR-4 Asp299Gly and TLR-4 Thr399Ile
conferred an 1.5- and 2.6-fold risk of severe malaria. Synthetic P. falciparum
GPI did not induce cytokine production in the stimulated cells. These findings
suggest an important role of TLR in malaria susceptibility in vivo and their
potential influence on the progression of the disease. Especially in Africa
common TLR-4 variants predispose to severe malaria. The absence of a
proinflammatory immune response to stimulation with synthetic P. falciparum
GPI observed here does not mean necessarily that TLR do not recognize P.
falciparum GPI or that it does not play a role in the pathogenesis of malaria.
This is more likely explained by structural differences between the synthetic
P. falciparum GPI and natural GPI.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Toll like receptor
dc.subject
severe malaria
dc.subject
glycosylphosphatidylinositol
dc.subject
Plasmodium falciparum
dc.subject
innate immunity
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Bedeutung genetischer Varianten von Toll-like-Rezeptoren (TLR) bei der
schweren Malaria und Untersuchung zum TLR-Liganden
Glykosylphosphatidylinositol (GPI)
dc.contributor.firstReferee
N. N.
dc.contributor.furtherReferee
N. N.
dc.date.accepted
2014-12-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000097738-1
dc.title.translated
Role of genetic variants of toll like receptors (TLR) in severe malaria and
analysis of the TLR ligand glykosylphosphatidylinositol (GPI)
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000097738
refubium.mycore.derivateId
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free
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open access