Funktionelle und morphologische Charakterisierung des renalen Phänotyps eines Endothelin-B-Rezeptor-defizienten Rattenstammes

Abstract

Es ist bekannt, dass Endothelin (ET) und insbesondere das renale Endothelinsystem eine Bedeutung in der Elektrolyt- und Wasser-Homöostase und in der Regulation des Blutdrucks aufweisen. In der vorliegenden Dissertation wurden anhand eines für den Endothelin-B-Rezeptor (ETB) defizienten Rattenstamms im Tiermodell die Auswirkungen des Fehlens eines aktiven ETB auf die Morphologie und Funktion der Nieren sowie den Blutdruck untersucht. Die homozygot ETB-defizienten Tiere sind aufgrund des intestinalen Phänotyps, der der Hirschsprungschen Erkrankung beim Menschen entspricht, in ihrer Lebenserwartung begrenzt, weswegen die Untersuchunge an 5 - 23 Tage alten Tieren erfolgten. Die relative Nierengröße war gleich. Die feingeweblichen Untersuchungen zeigten keinen Unterschied hinsichtlich der Nierenmorphologie. Die homozygot ETB-defizienten Tiere wiesen einen erhöhten mittleren arteriellen Blutdruck auf. In den funktionellen Untersuchungen konnte eine veränderte Nierenfunktion insbesondere im Sinne einer signifikant erniedrigten glomerulären Filtrationsrate (GFR) sowie erniedrigten fraktionellen Natriumausscheidung bei den homozygot ETB-defizienten Tieren gezeigt werden. Die Erniedrigung der fraktionellen Natriumausscheidung war nach Gabe von Amilorid, einem spezifischen Inhibitor des epithelialen Natriumkannals (ENaC), reversibel. Es kann gefolgert werden, dass das Fehlen eines aktiven ETB zu einer fehlenden Hemmung des ENaC führt, die über eine vermehrte Retention von Natrium und Wasser für einen erhöhten Blutdruck verantwortlich ist.

Endothelin (ET) and most notably the renal endothelin-system are known to have an impact on the homoeostasis of electrolytes and water and on the regulation of blood pressure. In this dissertation the effects of the absence of an active endothelin-B-receptor (ETB) on renal morphology and function and on blood pressure were examined in an animal model by using a ETB-deficient rat strain. Due to their intestinal phenotype equal to men’s Hirschsprung’s disease homozygous ETB-deficient rats are limited in their lifespan, thus all studies were performed in 5 - 23 days old animals. Relative kidney size was similar. In the histological examinations there were no differences in renal morphology. Homozygous ETB-deficient rats had an elevated mean arterial blood pressure. Additionally these animals had a different renal function particularly with regard to a decreased glomerular filtration rate (GFR) and decreased fractional sodium excretion. By treatment with amiloride, a specific inhibitor for the epithelial sodium channel (ENaC), the drecrease of fractional sodium excretion was reversible. The conclusion can be drawn, that the lack of an active ETB causes a missing inhibition of ENaC and by an increased retention of sodium and water an elevated blood pressure.