dc.contributor.author
Kovac, Adam Donovan
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:35:17Z
dc.date.available
2007-01-17T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8117
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12316
dc.description
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Zusammenfassung, Abkürzungsverzeichnis und
eigene Publikationen
Gesamtdissertation
dc.description.abstract
Zusammenfassung Nach Traumata im zentralen Nervensystem (ZNS) kommt es in
Regionen fernab des ursprünglichen Läsionsortes zu einem sekundären Zelltod,
dessen Ausmaß den Primärschaden deutlich übertreffen kann. Die Prävention
sekundärer Degeneration ist daher ein wichtiges Ziel neuropharmakologischer
Intervention. Bislang sind die Mechanismen einer sekundäre Schädigung
allerdings weitgehend unbekannt. Insbesondere existiert Unklarheit darüber,
warum bestimmte Regionen von sekundärer Degeneration betroffen werden, andere
dagegen nicht. Anhand des Modells der entorhinalen Cortexläsion, das seit über
30 Jahren zur Untersuchung axonaler Sprossung und reaktiver Synaptogenese in
Regionen axonaler Degeneration eingesetzt wird, kann hier nachgewiesen werden,
daß die Zielneurone axotomierter Fasersysteme von sekundärer Degeneration
betroffen sein können. Dieser akute, transsynaptische Zelltod ist apoptotisch
und durch eine Aktivierung der Caspase 3 gekennzeichnet. Zwischen 24 und 48
Stunden nach stereotaktischer Durchtrennung des Tractus perforans, der den
entorhinalen Cortex mit dem Hippocampus verbindet, fanden wir eine Aktivierung
von Caspase 3 in den denervierten Zellen im Gyrus dentatus. Innerhalb dieser
Zellen konnte licht- sowie elektronenmikroskopisch Kernfragmentierung und das
Auftreten geschwollener Mitochondrien nachgewiesen werden. Wie von uns auch
für die Morphogenese des Hippocampus gezeigt, ist diese Apoptose unabhängig
vom Todesligand-Todesrezeptorsystem CD95/CD95L (Fas/FasL), kann aber durch
Blockade der Glutamattransmission am NMDA-Rezeptor inhibiert werden. Als proof
of principle zeigen diese Befunde erstmals, daß die Schädigung von
Fasersystemen im ZNS nicht nur eine retrograde Degeneration von
Ursprungszellen der durchtrennten Axone induziert, sondern auch einen akuten
transsynaptischen Verlust von Nervenzellen in deren Zielregionen auslösen
kann. Da eine pharmakologische Prävention durch Inhibitoren von
Glutamattoxizität prinzipiell möglich erscheint, wird das Auftreten
transsynaptischer Apoptose nun in klinisch relevanten Modellen von Neurotrauma
und Rückenmarksläsion zu prüfen sein.
de
dc.description.abstract
Entorhinal cortex lesion (ECL) is a well described model of anterograde axonal
degeneration, subsequent sprouting and reactive synaptogenesis in the
hippocampus. Here, we show that such lesions induce transsynaptic degeneration
of the target cells of the lesions pathway in the dentate gyrus. Peaking
between 24 and 36 hours post-lesion, dying neurons were labeled with DeOlmos
silver-staining and antisera against activated caspase 3 (CCP32), a downstream
inductor of programmed cell death. Within caspase 3-positive neurons,
fragmented nuclei were co-localized using Hoechst 33342 staining. Chromatin
condensation and nuclear fragmentation were also evident in semithin sections
and at the ultrastructural level, where virtually all caspase 3-positive
neurons showed these hallmarks of apoptosis. There is a well-described
upregulation of the apoptosis-inducing CD95/L system within the CNS after
trauma, yet a comparison of caspase 3-staining patterns between CD95 (Ipr)-
and CD95L (gld)-deficient with non-deficient mice (C57/bl6) provided no
evidence for CD95L-mediated neuronal cell death in this setting. However,
inhibition of NMDA receptors with MK-801 completely suppressed caspase 3
activation, pointing to glutamate neurotoxicity as the upstream inducer of the
observed cell death. Thus, these data show that axonal injury in the CNS does
not only damage the axotomized neurons themselves, but can also lethally
affect their target cells, apparently by activating glutamate-mediated
intracellular pathways of programmed cell death.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
excitotoxicity
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Transsynaptische Apoptose: eine akute Form sekundärer Neurodegeneration nach
Axotomie im ZNS
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. I. Bechmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. F. Paulsen
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. F. Heppner
dc.date.accepted
2007-01-15
dc.date.embargoEnd
2007-01-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002821-0
dc.title.translated
Transsynaptic Apoptosis, an acute form of secondary neurodegeneration in the
CNS
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002821
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/33/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000002821
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open access