Auswirkungen von kurzzeitigem Laborstress auf CD4+FOXP3+ regulatorische T-Zellen im peripheren Blut

Abstract

Regulatorische T-Zellen (Tregs) stellen ein zentrales Element in der Kontrolle von Immunreaktionen und Aufrechterhaltung peripherer Toleranz dar. In der hier präsentierten Arbeit wurden erstmals die Auswirkungen eines akuten psychischen Laborstresses auf CD4+FOXP3+ regulatorische T-Zellen im peripheren Blut untersucht. 31 gesunde männliche Probanden absolvierten einen standardisierten mentalen Belastungstest. Zu drei Zeitpunkten wurden periphere CD4+FOXP3+ Tregs, die mit der Funktion von Tregs assoziierten Effektormoleküle CTLA-4, GITR und LAP auf CD4+ T-Zellen sowie konventionelle T-Zell-Subpopulationen (CCR7/CD45RA) durchflusszytometrisch analysiert. Die psychophysiologische Aktivierung wurde anhand standardisierter psychologischer Fragebögen sowie Herzfrequenz- und Blutdruckkontrollen belegt. Ein Crossover-Design mit zwei Untersuchungstagen ermöglichte den Vergleich mit Kontrolldaten. CD4+FOXP3+ regulatorische T-Zellen zeigten einen stressinduzierten Abfall im peripheren Blut. Periphere CD4+ T-Zellen, welche die mit der Funktion regulatorischer T-Zellen assoziierten Effektormoleküle CTLA-4 und LAP exprimieren, demonstrierten ebenfalls einen stressinduzierten Abfall. CD4+GITR+ T-Zellen blieben auf dem Ausgangsniveau. Ein vormals beobachteter stressinduzierter Abfall CD45RA+CCR7+ „naiver“ T-Zellen und CD45RA-CCR7+ zentraler T-Gedächtniszellen im peripheren Blut konnte reproduziert werden. Der Anteil peripherer CD45RA-CCR7- T-Effektor-Gedächtniszellen sowie CD45RA+CCR7- terminal differenzierter T-Effektor-Gedächtniszellen blieb auf stabilem Niveau oder stieg an. Es konnte ein signifikanter Anstieg des Quotienten aus CD8+CCR7- und CD4+FOXP3+ T-Zellen beobachtet werden. CD4+FOXP3+ Tregs waren überwiegend CCR7-negativ. Die Ergebnisse tragen zu einer Erweiterung des Modells T-zellvermittelter Immunität unter akutem psychischem Stress bei und stützen das Konzept einer Aktivierung von sowohl angeborener als auch erworbener Immunität. Inhibierende Komponenten, wie CD4+FOXP3+ Tregs, erfahren eine stressinduzierte Herabregulation im peripheren Blut. Möglicherweise fördern sie dadurch eine effektive Immunantwort als Reaktion auf „fight or flight“- Gefahrensituationen. Eine wiederholte Exposition des Organismus mit akuten Stressoren und konsekutiver Immunaktivierung könnte jedoch negativen Einfluss auf verschiedene Krankheitsprozesse, beispielsweise in der Förderung von Autoimmunerkrankungen, nehmen.

The present study analyzed for the first time the behaviour of CD4+FOXP3+ T regulatory cells (Tregs) in the peripheral blood of human subjects undergoing a psychological stressor. It has previously been shown that acute psychological stress alerts the adaptive immune response causing an increase in antigen-experienced effector T cells in the peripheral blood. Tregs play a central role in maintaining self-tolerance and controlling autoimmune responses. 31 healthy young males underwent a brief laboratory stressor and, in a crossover design, served as their own unstressed controls. Effects of acute stress on CD4+FOXP3+ T regulatory cells and other T cell subpopulations have been quantified using flow cytometry. In addition, the expression of Treg-related effector molecules has been analyzed in the subjects’ peripheral CD4+ T cells. Acute psychological stress caused a decrease in CD4+FOXP3+ Tregs and in CD4+ T cells expressing Treg-related effector molecules “Cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4” (CTLA-4) and “Latency Associated Peptide” (LAP). The previous observation of a stress-induced decrease in CD45RA+CCR7+ “naïve” and CD45RA-CCR7+ “central memory” T cells has been confirmed while CD45RA-CCR7- “effector memory” and CD45RA+CCR7- “terminally differentiated” effector T cells remained stable or increased. In conclusion, inhibiting components of the adaptive immune response, like Tregs, are down-regulated during an acute stress-induced activation of the adaptive immune response. In situations of repeated stress exposition, this scenario might result in an exacerbation of inflammatory conditions such as autoimmune diseases.