Veränderungen der Serotoninkinetik am Serotonin-Reuptake-Transporter (SERT) bei Reizdarmpatienten

Abstract

Funktionen (Motilität, Sekretion, Sensitivität) und ist ein relevanter Faktor in der Genese des Reizdarmsyndroms (RDS). Beim Reizdarmsyndrom besteht eine hohe Koinzidenz mit affektiven Störungen (Angst und Depression). Die zentralnervöse Modulation dieser Affekte durch Serotonin ist ebenfalls nachgewiesen. Es ist bekannt, dass sich intraindividuell im gesamten Organismus ein identischer Serotonintransporter (SERT) findet, so dass die Bestimmung von 5-HT- und SERT-Parametern am Thrombozyten eine etablierte Methode zur Detektion von Veränderungen des 5-HT-Metabolismus sowohl im Gastrointestinaltrakt als auch im ZNS ist. In der vorliegenden Studie wurden für eine große Population von Patienten mit Reizdarmsyndrom Kinetik-Parameter (5-HT-Konzentration im Thrombozyten, 5-HT-Aufnahme bei physiologischem Substratangebot, 5-HT-Aufnahme bei maximalem Substratangebot (Vmax) sowie die Affinitätskonstante Km) am SERT von Thrombozyten (SERT-Parameter) untersucht und in Vergleich zu denen gesunder Probanden (GK) gesetzt. Gleichzeitig erfolgte die Erhebung psychometrischer Kennwerte (Angst, Depression) und reizdarmspezifischer Symptome mit etablierten Fragebögen (HADS-D, BDI, Gastrointestinaler Symptomfragebogen, SF-12), und nachfolgend die Datenanalyse mittels t-Test, Mann-Whitney Rank Sum Test und Pearson Product Moment Correlation. Das untersuchte Kollektiv entsprach in seinem mittleren Alter den GK, zeigte aber den in der Literatur beschriebenen höheren Anteil weiblicher Patienten. Innerhalb der beiden Populationen (grsunde Kontrollen und Patienten mit Reizdarmsyndrom) hatten Alter und Geschlecht keinen statistisch relevanten Einfluss auf die untersuchten SERT-Parameter. Die Reizdarmpatienten zeigten gegenüber den GK eine signifikant erniedrigte Serotoninkonzentration im Thrombozyten, wie auch eine erniedrigte Aufnahmegeschwindigkeit bei maximalem Substratangebot (Vmax) und eine erniedrigte Affinitätskonstante Km. Statistisch signifikante Unterschiede bezüglich der Serotoninaufnahme bei physiologischem Substratangebot bestanden keine. Die Reizdarmpatienten zeigten außerdem erhöhte Scores für Angst und Depression und eine verminderte gesundheitsbezogene Lebensqualität. Statistisch ergaben sich weder Zusammenhänge zwischen den Veränderungen der SERT-Parameter und der Ausprägung der Symptomatik noch zwischen den Veränderungen der SERT-Parameter und den affektiven Veränderungen. Man kann also nicht sagen, dass die Patienten mit größeren Abweichungen hinsichtlich der SERT-Parameter stärkere Symptome zeigten. Zudem waren diese Patienten auch nicht depressiver oder ängstlicher. Auch zwischen der Ausprägung der Symptomatik und den affektiven Veränderungen ergab sich kein Zusammenhang. Die Reizdarmpatienten sind nicht depressiver oder ängstlicher, wenn sie eine stärkere Symptomatik angeben, und geben auch nicht eine stärkere Symptomatik an, wenn sie depressiver oder ängstlicher sind. Des Weiteren wurden die SERT-Parameter der Patienten unter Berücksichtigung des prädominantem Stuhlgangverhaltens gemäß den Kriterien der Rom-III-Konsensus-Konferenz betrachtet (diarrhoeprädominant (RDS-D), alternierendes Stuhlgangsverhalten (RDS-A), obstipationsprädominant (RDS-C)). Im Vergleich mit den GK zeigten dabei Reizdarmpatienten mit diarrhoeprädominantem Reizdarmsyndrom eine erniedrigte 5-HT-Konzentration und ein erniedrigtes Vmax, Patienten mit alternierendem Stuhlgangsverhalten ein erniedrigtes Vmax und Patienten mit obstipationsprädoinantem Reizdarmsyndrom ein erniedrigtes Vmax und ein erniedrigtes Km. Außerdem unterschieden sich die Patienten mit obstipationsprädoinantem Reizdarmsyndrom mit höheren Werten hinsichtlich der Substrataufnahme des SERT bei physiologischem Substratangebot signifikant von den beiden anderen Subgruppen nach Stuhlgangsverhalten. Der Anteil der Patienten mit klinisch relevanten Auffälligkeiten in HADS-D und BDI stieg von der Subgruppe der Patienten mit diarrhoeprädominantem Reizdarmsyndrom über die Gruppe der Patienten mit alternierendem Stuhlgangsverhalten bis zu den Patienten mit obstipationsprädoinantem Reizdarmsyndrom an. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie an einem großen, repräsentativen Patientenkollektiv, dass bei Reizdarmpatienten Abweichungen in der Funktion des SERT vorliegen, die unabhängig von objektivierbaren psychischen Alterationen sind und somit für eine abnorme Funktion des SERT im Verdauungstrakt an sich sprechen. Dies bestätigt bisherige Untersuchungen, die Veränderungen im 5-HT-Metabolismus von Reizdarmpatienten darstellen konnten, und spricht für eine Beteiligung des serotoninergen Systems an den beim Reizdarmsyndrom propagierten Alterationen von gastrointestinaler Motilität, Sekretion und Sensitivität. Zur Klärung der Ursachen der beschriebenen Veränderungen der SERT-Parameter bei Patienten mit Reizdarmsyndrom und zum Verständnis des Zusammenhangs von prädominanter Symptomatik und dieser Alteration müssen weitere Studien folgen.

Serotonin (5HT) is a neurotransmitter playing a key role in the regulation of gastrointestinal (GI) function (motility, secretion and sensitivity) and it is a relevant pathogenetic factor causing irritable bowel syndrome. A high rate of coincidence exists between IBS and anxiety/ depression; the modulation of these affections by 5HT has been proved. According to current knowledge, the serotonin transporter (SERT) is identical in all organs of the body. Consequently, changes in the parameters of 5-HT metabolism derived from studies in platelets are an established method to show altered serotonergic mechanisms also in other parts of the organism, particularly in the gut and the brain. In this study parameters of 5HT-kinetics in platelets (5HT- concentration, 5HT-uptake, Vmax, and Km) between a big community of 103 patients suffering from IBS (Pts) and 186 healthy controls (HC) were compared. At the same time, psychometric scores (anxiety, depression) and severity of symptoms as measured by standardized questionnaires (HADS, BDI, 'Symptomscore’, SF-12) were investigated. Statistical analysis was done using t-Test, Mann-Whitney rank sum test and Pearson moment correlation. The investigated IBS-pts correlated to healthy controls in their middle age, there were more female than male patients according to current epidemiologic data. There were no gender- or age- related differences. IBS-pts differed significantly from healthy controls in 5HT-concentration (375.4 vs. 426.7; 0.004), in Vmax (1.58 vs. 2.03; < 0.001) and in Km (0.37 vs. 0.44; 0,016), there was no difference in 5HT-uptake. The IBS-pts showed elevated scores for anxiety and depression as well as decreased quality of life. There was no strong statistical correlation neither between parameters of 5HT-kinetics and severity of symptoms nor between parameters of 5HT-kinetics and psychometric scores. Thus, stronger alterations of 5HT-kinetics do not mean heavier symptoms, but neither more anxiety or depression. There was no strong corrrelation between severity of symptoms and psychometric scores, so the IBS- pts are not more depressive or anxious if they have stronger symptoms nor vice versa. Furthermore, the IBS-pts were divided according to the criteria of Rome III in three subgroups related to their predominant stool habit (diarrhea- predominant (IBS-D), alternating (IBS-A), constipation-predominant (IBS-C)). IBS-D-pts showed a lower 5HT-concentration and a lower Vmax, IBS-A-pts a lower Vmax and IBS-C-pts a lower Vmax and Km. IBS-C-pts showed a higher 5-HT-uptake than both other subgroups. There was a climax of clinical significant psychometric alterations from IBS-D-pts to IBS-A-pts and finally IBS-C-pts. In summary, this study demonstrated alterations of the functioning of SERT in a big collective of IBS-pts, which are independent of affective alterations and therefore indicate alterations in the bowel itself. These findings corroborate results of former studies, which showed alterations of 5HT-kinetics as well, and argue for an involvement of the serotoninergic system in alterations of gastrointestinal motility, secretion and sensitivity. It is left to further studies to clarify the reasons of the alterations shown in this research and the relationship to the predominant bowel habit.