Die Auswirkungen des A1-Adenosin-Rezeptorantagonisten SLV320 auf die Progression der interstitiellen Myokardfibrose im 5/6- Nephrektomiemodell der Ratte

Abstract

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz leiden unter einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Unter dem Begriff urämische Kardiomyopathie werden unter anderem linksventrikuläre Hypertophie, interstitielle Myokardfibrose und Myokardinfarkt zusammengefasst. Zu den beteiligten Komponenten zählen Atherosklerose und Anämie. Bis heute sind die kardiovaskulären Komplikationen im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz nicht ausreichend therapierbar und führen häufiger als jede andere Ursache bei urämischen Patienten zum Tod. Die interstitielle Myokardfibrose stellt eine der Hauptkomponenten der urämischen Kardiomyopathie dar und kann eine gestörte diastolische Dehnbarkeit des Ventrikels, Beeinträchtigungen der Erregungsausbreitung und Ischämie mit folgendem Myokardinfarkt nach sich ziehen. Adenosin als endogen gebildetes Nucleosid kommt in jeder lebenden Zelle vor und hat neben seinen vielfältigen Rollen im zellulären Metabolismus auch eine Bedeutung als Signaltransduktor im kardiovaskulären System. Über den A2b-Adenosinrezeptor nimmt Adenosin Einfluss auf die Kollagen- und Proteinsynthese in Kardiofibroblasten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit werden die Auswirkungen der Verabreichung des A1-Adenosinrezeptor-Antagonisten SLV320 auf die Progression der interstitiellen Myokardfibrose im Organismus mit experimentell erzeugter chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Das 5/6 Nephrektomiemodell der Ratte erweist sich als geeignet. Junge männliche Sprague-Dawley-Ratten werden in zwei Schritten einer 5/6 Nephrektomie unterzogen, während bei Kontrolltieren Sham-Operationen in Form von Dekapsulation beider Nieren vorgenommen wurde. Anschließend werden die Tiere zufällig in Gruppen eingeteilt und erhalten entweder den Wirkstoff SLV320 oder ein Placebo. Am Ende von 12 Versuchswochen werden die Tiere durch Blutentzug getötet und Herz und Nieren bzw. Nierenrest entnommen und fixiert. Klinisch- chemische Untersuchungen belegen, dass sich bei den 5/6 nephrektomierten Ratten eine chronische Niereninsuffizienz eingestellt hat. Es wird eine gesteigerte interstitielle Myokardfibrose bei den urämischen Tieren festgestellt und ein Trend zu erhöhter Plasma-Aktivität der Enzyme CK, ALT und AST. Die interstitielle Myokardfibrose ist bei den mit SLV320 behandelten 5/6 nephrektomierten Tieren signifikant vermindert verglichen mit den unbehandelten. Ebenso wird die Plasma-Aktivität der oben genannten Enzyme signifikant vermindert. Die antifibrotische Wirkung von SLV320 stellt eine Behandlungsmöglichkeit einer wichtigen Komponente der urämischen Kardiomyopathie dar. Inwiefern die Auswirkung auf die Muskelenzyme eigenständig ist oder mit der antifibrotischen Wirkung zusammenhängt bedarf weiterer Untersuchungen. Weitere Studien zur Klärung der molekularen Mechanismen des Wirkstoffs müssen folgen, um eine therapeutische Nutzung von SLV320 in der Behandlung der urämischen Kardiomyopathie zu ermöglichen.

Patients with kidney disease have a high burden of cardiovascular illness. Uremic cardiomyopathy contains left-ventricular hypertrophy, myocardial interstitial fibrosis and myocardial infarction. Atherosclerosis and anemia are also components. The treatment of the cardiovascular complications in patients with end-stage renal disease is so far unsatisfactory; these complications are the leading cause of death in this population. Myocardial interstitial fibrosis is one of the main components of uremic cardiomyopathy and can cause impaired diastolic elasticity, malfunction in cardiac conduction, as well as ischemia with subsquent myocardial infarction. Adenosine is an endogene-produced nucleoside that occurs in any living cell. In addition to its manifold functions in cellular metabolism this nucleoside plays an important role as a signal transductor in the cardiovascular system. Via the A2b-adenosine receptor, adenosine influences the collagen- and protein-synthesis in cardiofibroblasts. SLV320 is a selective A1-adenosine receptor antagonist. In this study the effects of SLV320 on the progression of the interstitial myocardial fibrosis in an organism with experimental renal failure were investigated. The 5/6-nephrectomy model with rats was selected. Young male Sprague-Dawley rats were 5/6-nephrectomized in two steps. Animals for control groups were sham operated: both kidneys were decapsulated. Animals were then randomly divided into groups and given the substance SLV320 or a placebo. At the end of 12 weeks animals were killed and their hearts and kidneys, or what was left of the kidney, were extracted and preserved in formaldehyde. Chemical blood tests proved chronic renal failure in the 5/6-nephrectomized rats. Increased myocardial interstitial fibrosis was found in uremic animals. Enhanced plasma-activity of the enzymes CK, ALT and AST was also found. Interstitial myocardial fibrosis was significantly reduced in SLV320-treated uremic rats when compared with those that were untreated. Moreover, the plasma-activity of the muscle enzymes was significantly decreased. The antifibrotic effect of SLV320 may offer a chance to treat an important component of uremic cardiomyopathy. More studies are necessary to clarify whether the effect on the enzymes is independent or dependent on the antifibrotic effect. The molecular mechanisms with which SLV320 works must be investigated in order to make possible its therapeutic use in the treatment of uremic cardiomyopathy.