Der Einfluss von Homocystein auf die Knochenstruktur: eine histomorphologische Untersuchung

Abstract

Homocystein wird als Endprodukt des Methioninstoffwechsels gebildet. Dabei kann es durch genetische Faktoren, Vitaminmangel, Medikamenteneinnahmen, den Konsum von Alkohol, Kaffee oder Zigaretten zu einer Erhöhung des Homocysteinspiegels kommen. In der Folge einer Hyperhomocysteinämie (HHCY) können Thrombosen und Embolien auftreten, es besteht ein erhöhtes Myokardinfarkt- und Schlaganfallrisiko, sowie eine Begünstigung von dementiellen Erkrankungen. In weiteren Studien wurde zudem ein Zusammenhang zwischen einer HHCY und einem erhöhten Risiko für Knochenfrakturen gezeigt. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind dabei weitestgehend unbekannt. Ziel der vorliegenden tierexperimentellen Arbeit war es, zu untersuchen ob ein durch die Nahrung erhöhter Homocysteinspiegel zu Veränderungen der Knochenstruktur führt. Dabei wurde versucht in einem Rattenmodell über 12 Wochen durch die alimentäre Zufuhr von Homocystein (1 bzw. 2 %), Methionin oder den Entzug der Vitamine Pyridoxin und Cobalamin eine HHCY herbeizuführen und mittels histomorphometrischer Ausmessung der Femura und der ersten Lumbalwirbelkörper mögliche Veränderungen im Knochen nachzuweisen. In der Methionin-Gruppe wurde eine moderate HHCY, in den beiden Homocystein-Gruppen eine intermediäre HHCY gefunden. In der Vitaminmangelgruppe lagen die Homocysteinwerte im Normalbereich. Im distalen Femur kam es zu einer signifikanten Abnahme der Knochendichte in der Methionin-Gruppe auf 14,85% ± 5,7 (Kontrollgruppe: 26,9% ± 1,6) und in der Homocystein 2%-Gruppe auf 2,48% ± 0,7. Auch der Umfang und die Anzahl der Knochentrabekel waren in den beiden Gruppen signifikant reduziert und die Abstände zwischen den Knochentrabekeln signifikant erhöht. Eine signifikante Reduktion der Dicke von Knochentrabekeln und Wachstumsfugen fand sich nur in der Homocystein 2%-Gruppe. Im Collum femoris war die Knochendichte in der Methioningruppe auf 44,9% ± 6,2 (Kontrollgruppe 55,4% ± 6,53) und in der Homocystein 2%-Gruppe auf 26,6% ± 10,55 reduziert. Bei den Parametern Umfang der Knochentrabekel, Anzahl der Knochentrabekel und Abstände zwischen den Knochentrabekeln kam es nur in der Homocystein 2%-Gruppe zu einer signifikanten Änderung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Ausmessung der Lumbalwirbelkörper zeigte bei der Knochendichtemessung lediglich in der Homocystein 2%-Gruppe eine signifikante Reduktion auf 14,6% ± 5,44 (Kontrollgruppe: 26,4% ± 7,07 ). Auch die weiteren Messparameter waren lediglich in der Homocystein 2%-Gruppe signifikant verändert. Da das Trabekelwerk essentiell für die biomechanische Stabilität des Knochens ist, kann die Abnahme der Knochentrabekel zu einem Anstieg der Knochenfragilität und somit zu einer gestiegenen Frakturanfälligkeit führen. Die molekularen Mechanismen, welche der HHCY-induzierten Knochendichtereduktion zu Grunde liegen, sollen in weiterführenden Studien untersucht werden.

Genetic disorders, vitamin deficiencies, the intake of various pharmacological drugs or an increased consumption of alcohol, coffee or cigarettes, all can lead to higher blood levels of homocysteine. It is known that homocysteine can act atherogenic and thrombogenic and has hence been implicated in cardiovascular diseases such as thrombotic episodes and embolisms, myocardial infarction, apoplexy and dementias. Recently, correlations between moderately elevated homocysteine levels and an increased risk for bone fractures have been reported. Yet, it has not been determined how hyperhomocysteinemia (HHCY) leads to changes in bone structure. This study investigated whether an alimentary-based HHCY can induce pathological changes in bone structure in rats. To this end, it was tested whether the supply of homocysteine, methionine or the extraction of pyridoxine and cobalamine from food chow can lead to HHCY. Histomorphometric measurements of the femur and the first lumbar vertebrae were used to determine parameters of bone structure integrity. Twelve-week of feeding led to only moderate HHCY in the methionine group, while the supplement of homocysteine (1 and 2% homocysteine, respectively) resulted in intermediary HHCY. In contrast, the lack of vitamins did not affect homocysteine levels. In animals that have either received methionine (Total Bone Density TBDn 14,85% ± 5,7) or 2% homocysteine (TBDn 2,48% ± 0,7) a significant reduction of bone density, compared to the control group (26,9% ± 1,6) was observed in the area of the distal femur. Similar changes in both groups were also observed in trabecular number, perimeter and separation. A reduction of trabecular thickness and the thickness of the growth plate were detected only in homocysteine 2%-animals. Similar reductions in bone density and bone structural changes were observed in the femoral collum (TBDn methionine-group: 44,9% ± 6,2; homocysteine 2%-group: 26,6% ± 10,55; control: 55,4% ± 6,53) and in first lumbar vertebrae (TBDn homocysteine 2%-group14,6% ± 5,44 versus control 26,4% ± 7,07). This study has demonstrated that certain diets can result in various degrees of HHCY. Alimentary-induced HHCY can in turn lead to a considerable reduction of bone density and integrity. Since the trabecula is essential for the biomechanic stability of the bone, the reduction of the bone trabecula might give rise to an increased risk for bone fractures. Further studies will investigate the molecular mechanisms by which HHCY induces pathological changes of the bone structure.