Beitrag des sensorischen und sympathischen Nervensystems zur Expression des vaskulären Adhäsionsmoleküls ICAM-1 und zur Rekrutierung Opioid-haltiger Immunzellen für die Inhibition von Entzündungsschmerzen

Abstract

Endogene Opioidpeptide können in bestimmten Regionen des Gehirns als Antwort auf Stress-Stimuli freigesetzt werden. Kürzlich wurden Leukozyten als zusätzliche Quelle endogener Opioide nachgewiesen. Infolge von Stress oder Releasing-Faktoren setzen sie ihre Opioidpeptide frei, welche als endogene Liganden an Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Nerven binden. Durch die Inhibition exzitatorischer Nerven und/oder Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Neuropeptide führen Opioidpeptide zur potenten Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen. Die Opioidwirkung bleibt auf das periphere Entzündungsgebiet beschränkt. Die unangenehmen, Opioid-induzierten zentralen Nebenwirkungen wie Atemdepression oder Abhängigkeit treten hierbei nicht auf. Eine wichtige Voraussetzung für die Rekrutierung der Leukozyten aus der Zirkulation in das entzündete Gewebe ist die Expression des intrazellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM-1) in Blutgefäßen im entzündeten Gewebe. In der vorliegenden Studie untersuchten wir unter Entzündungsbedingungen den Einfluss peripherer sensorischer und/oder sympathischer Nerven auf die gesteigerte Expression von ICAM-1 und die simultan damit einhergehende Rekrutierung Opioid-haltiger Leukozyten zur Förderung einer potenten Inhibition von Entzündungsschmerzen. Die selektive Degeneration von peripheren sensorischen oder sympathischen Nervenfasern durch ihre entsprechenden Neurotoxine, Capsaicin oder 6-Hydroxydopamin, verringerte signifikant die subkutane Einwanderung ß-Endorphin- (END-) und Met-Enkephalin- (ENK-) haltiger polymorphonukleärer Leukozyten (PMN) (in der frühen Phase) und mononukleärer Leukozyten (in der späten Phase) während der schmerzhaften Freund’s complete Adjuvant- (FCA-) induzierten Hinterpfotenentzündung in Ratten. Calcitonin Gene-Related Peptide- (CGRP-) und Thyrosinhydroxylase- (TH-) immunoreaktive (IR) Nervenfasern befanden sich in engem Kontakt zu ICAM-1-IR Blutgefäßen innerhalb des entzündeten subkutanen Gewebes. Die selektive Degeneration der sensorischen oder sympathischen Nervenfasern schwächte die verstärkte Expression von Gefässendothel ICAM-1 nach intraplantarer (i.pl.) Injektion von FCA ab und führte zur Aufhebung der peripheren endogenen Opioidpeptid- vermittelten Analgesie. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass periphere sensorische und sympathische Nerven im Rahmen einer lokalen schmerzhaften Entzündung die Expression von Gefässendothel ICAM-1 steigern und simultan zu einer verstärkten Rekrutierung Opioid-haltiger Leukozyten führen, was infolgedessen die endogene Opioidpeptid-vermittelte Hemmung von Entzündungsschmerzen fördert. Unsere Resultate unterstützen die bereits existierenden Hinweise auf eine enge Verbindung zwischen peripherem Nerven- und Immunsystem.

In the central nervous system endogenous opioid peptides can be released following stressful stimuli. Recently, leucocytes have been indentified as an additional source of opioid peptides. In response to stress or releasing factors leucocytes secrete opioid peptides, which are the endogenous ligands of peripheral opioid receptors on sensory nerve terminals. Through their actions on opioid receptors, opioid peptides inhibit excitatory nerves or the release of excitatory neuropeptides and inhibit inflammatory pain. This effect is solely restricted to the peripheral inflamed area. The unwanted, opioid- induced central side-effects as respiratory depression or addiction can thus be avoided. An important prerequisite for the recruitment of opioid-containing leucocytes from the circulation to the inflammatory focus is the expression of vascular intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the inflamed tissue. In the present study, we investigated the contribution of peripheral sensory and/or sympathetic nerves to the upregulated expression of ICAM-1 under inflammatory conditions simultaneously with the increased recruitment of opioid peptide-containing leucocytes to promote the inhibition of inflammatory pain. The selective degeneration of peripheral sensory or sympathetic nerves with their respective neurotoxins, capsaicin or 6-hydroxydopamine, significantly reduced the subcutaneous immigration of ß-endorphin- (END-) and met-enkephalin- (ENK-)-containing polymorphonuclear leukocytes (PMN) (in the early phase) and mononuclear cells (in the late phase) during painful Freund’s complete adjuvant (FCA) hind paw inflammation in rats. Calcitonin gene-related peptide- (CGRP-) and tyrosine hydroxylase-(TH-) immunoreactive (IR) nerve fibers were in close proximitiy to ICAM- 1-IR blood vessels within inflamed subcutaneous paw tissue. Selective degeneration of peripheral sensory or sympathetic nerve fibers significantly attenuated the enhanced expression of vascular endothelium ICAM-1 after intraplantar injection (i.pl.) of FCA and abolished endogenous opioid peptide-mediated peripheral analgesia. Our results indicate an important contribution of peripheral sensory and sympathetic nerves under inflammatory conditions to the enhanced expression of vascular endothelium ICAM-1 and the simultaneously increased recruitment of opioid peptide-containing leucocytes, thus promoting endogenous opioid peptide- mediated inhibition of inflammatory pain. Our data support the existing evidence about a close link between the peripheral nervous system and the immune system.