Die Venöse Thromboembolie (VTE) ist eine chronisch-rezidivierende, multifaktorielle Erkrankung mit expositionellen und dispositionellen Risikofaktoren. Zu den etablierten genetisch determinierten Risikofaktoren zählen der Mangel an Antithrombin, Protein-C und S, der Faktor V Leiden und die Prothrombin Variante G20210A. Der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G Polymorphismus und sein korrespondierender Plasmaspiegel (PAI-1 Aktivität) gehören zu den noch kontrovers diskutieren Risikofaktoren der VTE, wobei in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2008 eine zumindest schwache Assoziation zwischen dem PAI-1 Genotyp und der VTE naheliegt. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Beantwortung der Frage, ob und in welchem Ausmaß die PAI-1 Aktivität bzw. PAI-1 4G/5G Genotyp zwischen einem VTE-Kollektiv einerseits und einer non VTE- bzw. einer gesunden Kontrollgruppe divergiert. Ein wichtiger weiterer Aspekt dieser Arbeit ist die Untersuchung, ob eine Korrelation zwischen dem klinischen VTE-Charakteristika und der PAI-1 Aktivität bzw. dem PAI-1 4G/5G Genotyp besteht. Es wurde das Design der retrospektiven case-only und case-control Studien gewählt. Die Beziehung zwischen PAI-1 Aktivität und klinischen Charakteristika wurden in einer case- only Studie untersucht. Der Einfluss des PAI-1 4G/5G Genotyps auf VTE wurde in einer case-control Studie betrachtet. Insgesamt wurden 1411 Individuen in die Untersuchungen einbezogen. Es wurden 551 Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und 595 ohne venöse Thromboembolie (non VTE) untersucht. Das Kontrollkollektiv umfasste 265 Blutspender. Die Gesamtgruppe mit venösen Thromboembolien wurde in spontane/nicht spontane bzw. rezidivierende/nicht rezidivierende Ereignisse aufgeteilt. In dem Gesamtkollektiv, bestehend aus VTE- und non VTE-Patienten, war die Beziehung zwischen PAI-1 4G/5G Genotyp und PAI-1 Aktivität nur relativ schwach ausgeprägt. Es zeigte sich eine signifigante Erhöhung der PAI-1 Aktivität bei 4G-Trägern (p=0,027). Bei der VTE-Gruppe war der Unterschied der medianen PAI-1 Aktivität in Abhängigkeit vom PAI-1 4G/5G Genotyp zahlenmäßig stärker ausgeprägt. Bei der isolierten Betrachtung war die PAI-1 Aktivität bei VTE- Patienten im Vergleich zu non VTE-Patienten signifikant höher (p<0,001). Unter Berücksichtigung der möglicherweise beeinflussenden Störgrößen wie BMI oder ein höheres Lebensalter wurde jedoch keine Assoziation zwischen der PAI-1 Aktivität und der VTE beobachtet. In einer Betrachtung der einzelnen PAI-1 Genotypen im Vergleich zwischen non VTE- und VTE-Patienten zeigte sich ein mit der 4G-Kopiezahl zunehmender Unterschied zwischen der PAI-1 Aktivität im non VTE und VTE Kollektiv. Beim Vergleich zwischen non VTE- und VTE-Gruppe bei homozygoter 4G/4G Variante wurde hochsignifikanter Unterschied der PAI-1 Aktivität nachgewiesen (p<0,001). Bemerkenswerter Weise war eine signifikant höhere PAI-1 Aktivität bei 4G-Trägern im Vergleich zum Wildtyp in der Patientengruppe mit spontaner VTE beim Vergleich der PAI-1 Aktivität vom PAI-1 4G/5G Genotyp in den verschiedenen VTE-Subgruppen nachweisbar (p=0,028). Ein weiteres Ergebnis der vorliegenden Arbeit ist, dass es keinen relevanten Unterschied in der Verteilung des PAI-1 4G/5G Genotyps zwischen dem VTE- (n=551) und gesunden Kontrollkollektiv (n=265) gibt, weder bei einer allelzahlbezogen Betrachtung noch bei einer Untersuchung des 4G-Trägerstatus. Zusammenfassend ist festzustellen, dass eine Korrelation zwischen der PAI-1 Aktivität und dem PAI-1 4G/5G Genotyp besteht. Aus den eigenen und in der Literatur dokumentierten Daten kann geschlussfolgert werden, dass eine Beziehung zwischen PAI-1 4G/5G Genotyp und PAI-1 Aktivität bei VTE-Patienten, verglichen mit non VTE-Patienten besteht. Daraus kann man einen möglichen Ansatz für weitere Studien ableiten. Es wären PAI-1 Aktivität Cut-Offs zu definieren und die in Kombination mit PAI-1 4G/5G Genotyp hinsichtlich ihrer Beziehung zur VTE zu untersuchen. Auch die beschriebene Beziehung zwischen PAI-1 Genotyp, PAI-1 Aktivität und der venösen Thromboembolie, die auch in der Subgruppe der spontanen Ereignisse zum Vorschein kommt, verdeutlicht die Bedeutung der Erkrankungsheterogenität der venösen Thromboembolie. Dies ist bei weiteren Untersuchungen zu berücksichtigen.
Venous thromboembolism (VTE) is a chronic multifactorial disease with expositional and dispositional risk factors. The established risk factors include deficiency of antithrombin, protein C and S, the factor V Leiden and the prothrombin G20210A variant. The plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and its corresponding plasma levels (PAI-1 activity) are among the more controversially discussed risk factors for VTE. A meta-analysis from 2008 suggested that at least a weak association between the PAI-1 genotype and VTE is present. The focus of this work is to answer the question whether or not, and to what extent, PAI-1 activity and/or the PAI-1 4G/5G genotype differs between a VTE collective and a non-VTE control in a healthy group. Another important aspect of this work was to investigate whether a correlation in fact exists between VTE's clinical characteristics and those of the PAI-1 activity and/or the PAI-1 4G/5G genotype. It is the design of the retrospective case-only and case-control studies which has been selected. The relationship between PAI-1 activity and clinical characteristics were examined in a case-only study. The influence of the PAI-1 4G/5G genotype on VTE was looked at in a case-control study. Overall, 1411 individuals were included in the study. There were 551 patients with deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE); 595 non-VTE patients (those without venous thromboembolism) were examined. The control group consisted of 265 blood donors. The total group of venous thromboembolism cases was divided into spontaneous/non-spontaneous and recurrent/non-recurrent events. In the total cohort, made up of VTE and non-VTE patients, the relationship between PAI-1 4G/5G genotype and PAI-1 activity was relatively weak. There was a significant increase of PAI-1 activity in 4G carriers (p = 0.027). In the VTE group, the difference in median PAI-1 activity as a function of PAI-1 4G/5G genotype was – in numerical terms – markedly stronger. Under closer inspection, the PAI-1 activity in VTE patients was significantly higher than it was in non-VTE patients (p < 0.001). We did take into consideration the presence of any potential interference such as BMI or an older age, but no association between the PAI-1 activity and VTE was observed. In a comparison of the individual PAI-1 genotypes among VTE and non-VTE patients, an increasing difference between PAI-1 activity in the VTE and non-VTE collectives was seen in regard to number of the number of 4G copies. For the homozygous 4G/4G variant, a significant difference in PAI-1 activity between VTE and non-VTE groups was noted (p < 0.001). Remarkably, there was a significantly higher PAI-1 activity in 4G carriers compared to wild types in the group of patients with spontaneous VTE, when PAI-1 activity of the PAI-1 4G/5G genotype in the various VTE subgroups was compared (p = 0.028 ). Another finding of this study was that there is no relevant difference in the distribution of PAI-1 4G/5G genotype between the VTE group (n = 551) and the healthy control group (n = 265), neither in the total status nor in the 4G carrier status. In summary, it should be noted that a correlation between PAI-1 activity and PAI-1 4G/5G genotype is present. From our own data and the literature, it can be concluded that a relationship between the PAI-1 4G/5G genotype and PAI-1 activity in VTE patients exists, and that this is different from that of non-VTE patients. From this we can then address more questions in respect to further studies. It would set PAI-1 activity cut-offs and a study comparing PAI-1 4G/5G genotype and VTE relationships. Also, the above-described connection between the PAI- 1genotype, PAI-1 activity and VTE – also present in the subgroup of spontaneous events – may be due to VTE's disease heterogeneity. This should be dealt with in the future.
