dc.contributor.author
Huang, Wei
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:24:02Z
dc.date.available
2013-07-25T08:29:06.553Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7846
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12045
dc.description.abstract
In addition to their anaesthetic and analgesic actions, opioids also play an
important role as endogenous neurotransmitters by modulating organ function.
Despite these findings, the direct local effects of opioids on the
cardiovascular system have not been fully understood yet. The present study
was designed to test the hypothesis that the cardiac endogenous opioid system,
including three opioid agonists, μ-, κ- and δ-agonist and their receptors,
participate in the regulation of sympathetically- and parasympathetically-
mediated cardiovascular responses, and in particular the nicotine-mediated
vegetative neurotransmission. Materials and Methods: A Langendorff heart
perfusion model was established using adult male Sprague-Dawley rats. Then the
following protocols were carried out: 1. Investigate the basic cardiovascular
responses of three opioid-agonist subtypes: μ-, κ- and δ-agonist (referring to
DAMGO, U50488H and DPDPE, specifically). 2. Investigate cardiac responses to
the three opioid agonists in presence of norepinephrine (NE), with or without
an antagonist (naloxone). 3. Investigate cardiac responses of the three opioid
agonists in presence of acetylcholine (ACh), with or without an antagonist
(naloxone). 4. Investigate cardiac responses of the three opioid agonists in
presence of nicotine; for DAMGO and U50488H, experiments were also performed
with the antagonists naloxone or norbinaltorphimine (nor-BNI). The
haemodynamic indices, including heart rate (HR), left ventricular end-systolic
pressure (LVESP) and end-diastolic pressure (LVEDP), positive and negative
maximum instantaneous pressure changes (dP/dt max, dP/dt min) were
continuously monitored and digitally recorded. Results: Different opioid
agonists demonstrated similar cardiac dose-response trends. However, at each
highest concentration, DAMGO(10-7M) did not yield a significant decrease in
all the haemodynamics indices, U50488H(10-5M) significantly decreased HR
(14.6±4%) and dp/dtmax (29.3±6.5%), while DPDPE (10-6M) significantly
decreased dp/dtmax (13±3.6%) and dp/dtmin (17±5.2%). Compared with NE
(5x10-8M) alone, except HR in DAMGO group, the maximum decreases of all
parameters in the three opioid agonist groups in the presence of NE reached
statistical significance (p<0.05). Also, addition of naloxone blocked the
cardiac effects of DAMGO and DPDPE in the presence of NE. In contrast, effects
of U50488H were only partially antagonized: HR and dp/dtmax still decreased
significantly in the presence of naloxone (p<0.05). In groups pretreated with
ACh, the opioid receptor agonists DAMGO, U50488H and DPDPE also demonstrated
similar negative inotropic effects in a dose-related fashion. DAMGO and
U50588H significantly decreased the LVESP, dp/dtmax, and dp/dtmin at the
highest concentration (p<0.05). DPDPE decreased the same variables at
concentrations higher than 10-8M (p<0.05). Only U50488H exerted negative
chronotropic effects at 10-5M (p<0.05), while the heart rate was unchanged
with DAMGO and DPDPE. Moreover, naloxone inhibited the effects of DAMGO
(10-7M) and DPDPE (10-6M) in the presence of ACh. However, the modulation of
ACh effects on the heart rate by U50488H was not blocked by naloxone. In the
last protocol, administration of nicotine 10-4M (n=4), an agonist at the
nicotinic acetylcholine receptor of intracardiac vegetative ganglia, yielded
the following changes in cardiac hemodynamic variables (expressed as % change
to baseline values): 0.02% of heart rate (p>0.05), 14.7%, 17.4% and 22.3% by
LVESP, dp/dtmax and dp/dtmin, respectively (all p<0.05 ). Addition of nicotine
(10-4M) also partly reversed the depressive effects of corresponding opiate
agonists in DAMGO(10-6M) and DPDPE(10-6M) hearts, as shown in LVESP, dp/dtmax
and dp/dtmin measurements (p<0.05), whereas no significant effect of nicotine
was seen in the U50488H group (p>0.05). In the DAMGO group, nicotine still
exerted significant positive cardiac effects in combination of DAMGO with
naloxone (p<0.05). Paradoxically, the κ-opioid antagonist, nor-NBI (5×10-5M)
did not block the inhibitory effect of U50488H, but markedly enhanced the
depressive effect of U50488H on heart rate (p<0.05). Conclusion: Our results
demonstrate that, in term of cardiac inhibitory effects, opioid receptor
agonists are associated with the depression of cardiac function when applied
alone (only δ- and κ-agonist) or in combination with transmitters of the
autonomous nervous system. Our data also implicate that the effects of µ- and
δ-agonists may be transmitted via opioid receptors. However, for κ-opioid
receptor agonists, this cannot be definitely stated. These results in a
denervated heart demonstrate that apart from a previously described
preganglionic localisation and action, opioid receptors must also be located
and act either on the postganglionic neurons within the heart or the
cardiomyocytes. Further studies are required to further specify the target
cells of direct opioid effects on the heart and to clarify the potential
mechanisms in more detail.
de
dc.description.abstract
Opioide spielen zusätzlich zu ihrer anästhetischen und analgetischen Wirkung
auch eine wichtige Rolle als endogene Neurotransmitter, welche die
Organfunktion beeinflussen. Trotz dieser Erkenntnis sind die direkten lokalen
Wirkungen von Opioiden auf das kardiovaskuläre System bis heute nicht
vollständig untersucht. Die vorliegende Studie überprüft daher die Hypothese,
dass das kardiale endogene Opioidsystem mit den 3 Opioidagaonisten, μ-, κ- and
δ-Agonist und deren Rezeptoren bei der Regulation der sympathisch und
parasympathisch vermittelten kardiovaskulären Reaktionen eine Rolle spielen.
Dabei wurden insbesondere auch die über nikotinische Rezeptoren vermittelten
vegetativen Signalwege untersucht. Material und Methoden: Ein isoliert
perfundiertes Herzmodell nach Langendorff unter Verwendung ausgewachsener
männlicher Sprague-Dawley Ratten wurde etabliert. Die folgenden Protokolle
wurden angewendet: 1. Untersuchung der grundsätzlichen kardialen Wirkungen der
drei Opioidagonistsubtypen: μ-, κ- and δ-Agonist (also DAMGO, U50488H und
DPDPE). 2. Untersuchung der kardialen Reaktionen auf die drei Opioidagonisten
in Gegenwart von Noradrenalin (NE) mit oder ohne den Antagonisten Naloxon. 3.
Untersuchung der kardialen Reaktionen auf die drei Opioidagonisten in
Gegenwart von Acetylcholin (ACh) mit oder ohne den Antagonisten Naloxon. 4.
Untersuchung der kardialen Reaktionen auf die drei Opioidagonisten in
Gegenwart von Nikotin; für DAMGO and U50488H, wurden zusätzlich Experimente
mit den Antagonisten Naloxon oder Norbinaltorphimin (nor-BNI) durchgeführt.
Die hämodynamischen Parameter Herzfrequenz (HR), linksventrikulärer
entwickelter Druck (LVESP) und end-diastolischer Druck (LVEDP) sowie Maximum
und Minimum der Druckanstiegsgeschwindigkeit (dP/dt max, dP/dt min) wurden
kontinuierlich überwacht und digital aufgezeichnet. Ergebnisse: Verschiedene
Opioidagonisten induzierten ähnliche kardiale Dosis-Wirkungsbeziehungen.
Allerdings bewirkte DAMGO auch in der höchsten Dosis (10-7M) keine
signifikanten Reaktionen in den Parametern der Herzfunktion. U50488H(10-5M)
reduzierte signifikant die HR (14.6±4%) und dp/dtmax (29.3±6.5%), während
DPDPE (10-6M) signifikant dp/dtmax (13±3.6%) and dp/dtmin (17±5.2%)
reduzierte. Verglichen mit NE (5x10-8M) allein bewirkten alle Opioidagonisten
in Gegenwart von NE eine signifikante Reduktion aller Herzfunktionsparameter
mit der Ausnahme der HR unter DAMGO. Auch blockierte die Zugabe von Naloxon
die kardialen Wirkungen von DAMGO and DPDPE in Gegenwart von NE. Im Gegensatz
dazu wurden die Wirkungen von U50488H nur teilweise aufgehoben: HR and
dp/dtmax waren auch in Gegenwart von Naloxon noch signifikant vermindert
(p<0.05). In Herzen die mit ACh perfundiert waren zeigten die Opioidagonisten
DAMGO, U50488H and DPDPE ebenfalls ähnliche dosisabhängige negativ inotrope
Wirkungen. DAMGO and U50588H reduzierten signifikant LVESP, dp/dtmax und in
der höchsten Konzentration auch dp/dtmin (p<0.05). DPDPE reduzierte diese
Parameter bei Konzentrationen über 10-8M (p<0.05). Allein U50488H zeigte eine
negativ chronotrope Wirkung bei 10-5M (p<0.05), während die HR unter DAMGO and
DPDPE unverändert blieb. Naloxon hemmte die Wirkungen von DAMGO (10-7M) und
DPDPE (10-6M) in Gegenwart von ACh. Dagegen wurde die Modulierung der Wirkung
von ACh auf die HR durch U50488H von Naloxon nicht gehemmt. Im letzten
Protokoll induzierte die Perfusion mit Nikotin 10-4M (n=4), einem Agonisten an
den nikotinischen ACh-Rezeptoren in intrakardialen vegetativen Ganglien
folgende Änderungen der Parameter der Herzfunktion (angegeben als prozentuale
Veränderung gegenüber Ausgangsbedingungen): HR, 0.02% (p>0.05), LVESP,
dp/dtmax und dp/dtmin,14.7%, 17.4% und 22.3% (für alle p<0.05 ). Nikotin
(10-4M) hemmte auch teilweise die kardiodepressiven Wirkungen der
Opioidagonisten DAMGO (10-6M) and DPDPE (10-6M) auf LVESP, dp/dtmax und
dp/dtmin (p<0.05), während Nikotin in der U50488H-Gruppe keine signifikante
Wirkung hatte (p>0.05). In der DAMGO-Gruppe hatte Nikotin auch in der
Kombination mit Naloxon noch positive inotrope Wirkung (p<0.05).
Überraschenderweise blockierte der κ-Opioidantagonist nor-NBI (5×10-5M) nicht
die hemmende Wirkung von U50488H auf die Chronotropie sondern verstärkte
deutlich die hemmende Wirkung von U50488H auf die HR (p<0.05).
Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen, dass Opioidrezeptoragonisten
allein und in Kombination mit den Transmittern des vegetativen Nervensystems
die Herzfunktion beeinträchtigen. Die Ergebnisse mit Naloxon implizieren, dass
die Wirkungen der µ- and δ-Agonisten über Opioidrezeptoren vermittelt sind.
Für den κ-Opioidagonisten kann dies jedoch nicht sicher bestätigt werden.
Diese in einem denervierten Herzen gewonnen Ergebnisse zeigen, dass
Opioidrezeptoren außer in den früher beschriebenen präganglionären
Lokalisationen auch in postganglionären Neuronen im Herzen oder direkt in
Kardiomyozyten exprimiert und wirksam sein müssen. Weiterführende
Untersuchungen sind erforderlich, um die Zielzellen der direkten
Opioidwirkungen am Herzen genauer zu identifizieren und die potentiellen
Mechanismen dieser Wirkungen im Detail aufzuklären.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
isolated heart
dc.subject
opioid agonists
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Direct functional effects of opioid agonists on the isolated perfused rat
heart
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. H. Habazettl
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. W. Boemke
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. C. Zöllner
dc.date.accepted
2013-08-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000094541-2
dc.title.translated
Direkte funktionelle Wirkungen von Opioidagonisten auf das isoliert
perfundierte Rattenherz
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000094541
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013597
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access