Modulation von Pfortaderdruck und Leberregeneration durch Terlipressin und Splenektomie im Tiermodell (Wistar-Ratte)

Abstract

Eine Erweiterung des Lebervolumens, das mit einem geringen Morbiditäts– und Mortalitätsrisiko reseziert werden kann, würde die Zahl behandelbarer Lebertumoren ebenso erhöhen wie die Zahl der potentiell verfügbaren Spenderorgane für Lebertransplantationen. Bislang gibt es keine als Standard etablierte Therapieoption zur Verbesserung der Leberregeneration nach einer extensiven Leberteilresektion oder nach der Transplantation eines Organs von zu geringer Größe. Ein vieldiskutierter Pathomechanismus, der die Prognose der Patienten entscheidend verschlechtert, ist die Small-for-Size-Situation, bei der eine für den Gesamtorganismus relativ zu kleine Leber einer zu hohen Druck– und Volumenbelastung ausgesetzt ist, unter der die sonst für die Leber so einzigartige Regeneration ausbleibt. In dem mit der vorliegenden Arbeit beschriebenen Experiment wurden zwei bereits klinisch verwendete Interventionen zur Behandlung von Komplikationen des Pfortaderhochdrucks — Terlipressingabe und Splenektomie — im Tiermodell auf ihre Fähigkeit hin untersucht, erstens den akut erhöhten portalvenösen Druck nach einer extensiven Leberteilresektion zu senken und zweitens die Regeneration der Leber zu begünstigen. Entgegen der ersten Arbeitshypothese dieses Experiments gelang es zu keinem Zeitpunkt, weder mittels Splenektomie noch durch Terlipressingabe, den durch eine extensive Leberteilresektion akut erhöhten und an den postoperativen Tagen 1, 3 und 7 direkt in der Pfortader gemessenen portalvenösen Druck gegenüber den Werten einer Kontrollgruppe signifikant zu senken. Dies steht im Widerspruch zu verschiedenen Berichten der Forschungsliteratur. Als mögliche Ursachen dafür wurden im Rahmen dieser Arbeit der Zeitpunkt der Messungen und eine postoperativ verminderte Ansprechbarkeit auf den Wirkstoff Terlipressin diskutiert. Daß die Tiere der Splenektomiegruppe in ihren Ergebnissen zu großen Teilen der Kontrollgruppe ähnelten, entsprach ebenfalls nicht den Erwartungen. Möglicherweise war das verwendete Tiermodell aus anatomischen Gründen für diesen Versuchsarm nur bedingt geeignet. Es gab jedoch mehrere Anzeichen dafür, daß zumindest die Intervention Terlipressingabe — entweder über einen niedrigeren Pfortaderdruck, der wegen des Versuchsaufbaus nicht erfaßt werden konnte, oder über einen anderen, bislang unbekannten Mechanismus — die Leberregeneration positiv beeinflußt. Zu diesen Anzeichen gehören die Parameter Regeneratgewicht, Milzgewicht, Dünndarmhyperämie, pathologische Eisenablagerungen sowie die Protein– und Harnstoffwerte im Serum. Die Behandlung mit Terlipressin war außerdem mit einer verminderten Synthese von Albumin sowie von Gerinnungsfaktoren assoziiert. Anhand der Proliferationsmarker Ki-67 und BrdU zeigte sich in den histologischen Präparaten eine von den anderen Gruppen verschiedene Regenerationsdynamik: Die Regeneration setzte zu einem früheren Zeitpunkt ein und verlief, soweit quantitativ erfaßbar, stetiger. Durch keine der beiden therapeutischen Interventionen wurde der klinisch relevante Parameter Überleben verbessert. Allerdings zeigte sich in der Zusammenschau der biometrischen, laborchemischen und histologischen Untersuchungsergebnisse eine durch Terlipressingabe positiv beeinflußbare Dynamik der Leberregeneration, die es wert ist, durch Folgeexperimente genauer untersucht zu werden.

Extension of the liver volume that is resectable with only a low risk for morbidity and mortality could increase the number of treatable liver tumors as well as the number of potentially available donor organs for liver transplantation. So far, there is no established therapy to improve liver regeneration after extensive liver resection or transplantation of an undersized organ. A much-discussed pathomechanism significantly impairing the prognosis of patients is the so-called small-for-size situation, exposing a liver relatively too small for the organism to high pressure and volume overload. Under these circumstances the otherwise so unique regeneration of the liver fails to appear. In the experiment described in the present work, splenectomy and administration of Terlipressin were investigated in an animal model (Wistar rat) regarding their ability firstly to reduce acute increase in portal venous pressure after extensive liver resection and secondly to promote regeneration of the liver. Both interventions are already in clinical use to treat complications of portal hypertension. Contrary to the initial working hypothesis of the experiment, neither splenectomy nor administration of Terlipressin caused significant reduction of portal venous pressure at any time (1, 3 and 7 days) after an extensive liver resection. This also stands in contrast to various reports in research literature. As possible reasons, the timing of the measurements and decreased postoperative responsiveness to Terlipressin are discussed in this work. Even more unexpectedly, the results of the splenectomy group corresponded largely to the control group. Due to anatomical reasons the chosen animal model might have been only partially suitable. However, there were several signs that at least Terlipressin stimulates liver regeneration, either by a lowered portal venous pressure which could not be detected in this experimental setup or through another, yet unknown mechanism. These signs include the following parameters: weight of regenerating liver, weight of spleen, duodenal hyperemia, pathological iron deposition, serum protein and serum urea. Treatment with terlipressin was also associated with a reduced synthesis of albumin and coagulation factors. By means of the proliferation markers Ki-67 and BrdU, regeneration dynamics different from the other groups were revealed in the Terlipressin group: regeneration had an earlier onset and, as far as quantifiable, seemed to take a more continuous course. However, a synopsis of all biometric, biochemical and histological results suggests a positive influence of the administration of Terlipressin on the dynamics of liver regeneration which is worth further investigation.