Kardiale Phänotypisierung einer Plakophilin 4 transgenen Gene Trap Mauslinie

Abstract

Kardiale Phänotypisierung einer Plakophilin 4 transgenen Gene Trap Mauslinie Die Hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste hereditäre Herzerkrankung des Menschen. Ungefähr 60% der Erkrankungen sind auf einen genetischen Defekt zurückzuführen, wobei bisher erst einige der ursächlichen Gene identifiziert sind. Bei dem untersuchten Plakophilin 4 handelt es sich um ein Zelladhäsionsprotein, welches an der Bildung sowohl von Desmosomen als auch Adherens Junctions beteiligt ist. Mäuse mit einer Mutation des Gens für Plakophilin 4 sind lebensfähig und fertil. Um die phänotypische Auswirkung einer Plakophilin 4 Defizienz auf das Herz zu untersuchen, wurden vergleichende elektro- und echokardiographische Studien an Mäusen durchgeführt. Die transgenen Tiere zeigten nach erhöhter mechanischer Belastung des Herzens sowohl als Folge eines achtwöchigen Ausdauertrainings wie auch mit zunehmendem Alter eine kardiale Hypertrophie. Nach Trainingsbelastung entwickelten die transgenen Tiere eine asymmetrische Septumhypertrophie unter konzentrischer Volumenverengung des linken Ventrikels. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf mit zunehmendem Alter war echokardiographisch die Dilatation des linken Ventrikels unter Funktionsverlust der Schlag- und Kontraktionskraft des Herzens erkennbar. Im histologischen Vergleich wurde eine vermehrte Bildung von extrazellulärer Matrix nachgewiesen. Elektronenmikroskopisch war ein deutlicher Strukturverlust zahlreicher Kardiomyozyten mit apoptotischen Kernen und Mitochondrien erkennbar, der Zusammenhalt der Zellen über Intercalated Discs schien teils gelöst. Die Mutation des Gens für Plakophilin 4 verursacht im Mausmodell eine hypertrophe Kardiomyopathie. Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes gestaltet sich die Diagnose der HCM häufig schwierig. Zudem ist die HCM als häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes junger Menschen anzusehen. Die Identifikation eines weiteren Auslösers der Erkrankung im Menschen könnte eine Verbesserung der Diagnostik und Therapie ermöglichen.

Phenotypic analysis of a plakophilin 4 deficient gene trap mouseline With a prevalence of 0,2% hypertrophic cardiomyopathy is one of the most common genetic human heart diseases. In approximately 60% of the cases a familiar trait of disease inheritance was determined, whereas only few of the aetiological genes have been identified. Plakophilin 4 is a cell adhesion protein, which participates in both desmosomes and adherens junctions. Mice with a homozygous mutation of the gene encoding plakophilin 4 are viable and fertile. To investigate the phenotypic impact of plakophilin 4 deficiency on the heart, comparative electro- and echocardiographic analysis of this mouseline was performed. With increased mechanical stress due to either 8 weeks of swim training or advanced age the transgenic animals developed cardiac hypertrophy. The group of trained mutant mice developed an asymmetric septal hypertrophy with concentric constriction of the left diameter. With increased age and progressive course of disease the transgenic mice showed dilatation of the left ventricle associated with mechanical dysfunction especially seen in decreased ejection fraction, stroke volume and fractional shortening. Comparative histological analysis showed increased formation of extracellular matrix. Using electron microscopy a loss of integration of numerous cardiomyocytes with apoptotic nuclei and mitochondria was identified, in some parts cell adhesion in the intercalated discs was disturbed. Mutation of the gene encoding plakophilin 4 causes a hypertrophic cardiomyopathy in mice. Due to the heterogenecity of this disease, diagnosis of HCM is often difficult. Futhermore HCM is the most common cause of sudden cardiac death in the young. Identificaton of an additional factor inducing hypertrophy in humans could enable trails of diagnosis and therapy.