dc.contributor.author
Al-Ani, Suha Adel
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:19:51Z
dc.date.available
2015-11-11T08:41:44.852Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7733
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11932
dc.description
Subjects Page No. 1\. Introduction 1-7 1.1. Volatile Organic Compounds (VOCs)
……………………………………….. 1 1.2. Breath Gas Analysis (BGA) ………………………………………………….. 4
1.3. The Principle of The BGA …………………………………………………… 5 1.4. Common VOCs
Apparatuses ………………………………………………… 7 2\. Medical Background 8-13 2.1. CO2
Production Rate Measurement ….………………………………………. 8 2.2. Bicarbonate Kinetics
Model ………………………………………………….. 9 2.3. Stable Carbon-13 Isotope Breath Test
..………………………………………. 12 3\. 13C-Methacetin for Monitoring the Liver Function
14-35 3.1. The Physiology of the Liver ………………………………………………….. 14 3.2. Liver
Function Breath Tests ………………………………………………….. 17 3.3. 13C-Methacetin Breath
Analysis
........................................................................ 17
3.4. Bicarbonate Kinetics of 13C-Methacetin ……………………………………... 19 3.5. The DOB-
Kinetics …..………………………………………………………... 20 3.6. The LiMAx-Test
……………………………………………………………… 22 3.7. The Principle of FANci2
...................................................................................
23 3.8. The Principle of FLIP
........................................................................................
24 3.9. The Influence of O2 on the DOB Value
............................................................ 24 3.10. The
Influence of Dosage and Sports on DOB-Kinetics and LiMAx-Test ..… 25 4\.
Materials and Experimental Work 36-46 4.1. Breath Gas Sampling
…………………………………………………………. 36 4.2. Tedlar Bag and Teflon Tube
…………………………………………………. 36 4.3. Effect of Tedlar Bag on VOCs …..……………………………………………
37 4.4. Identification of the VOCs …………………………………………………… 38 4.4.1. Proton-
Transfer Reaction Mass Spectrometry (PTR-MS) …...................... 38
4.4.1.1. The Principle of PTR-MS Measurement
............................................... 39 4.4.1.2. Measurement with
PTR-MS .................................................................. 41
i. Vegan (People with Special Nutrition) …………………………………… 41 ii. Volunteers
(Reference) …………………………………………………... 42 iii. Patients with Liver Diseases
…………………………………………….. 42 4.4.2. Ion Mobility Spectrometry (IMS)
............................................................... 43 4.4.2.1.
The Principle of IMS Measurement
...................................................... 44 4.4.2.2. Measurement
with IMS
......................................................................... 46
5\. Results and Discussion of PTR-MS 47-107 5.1. PTR-MS Spectrum
…….…………….………………………………………. 47 5.2. Ion Counts Determination
……………………………………………………. 48 5.3. Ion Counts Normalization
…………...…………………………………….…. 49 5.4. Paradigmatic Test Compounds
………………………...…………….……….. 50 5.4.1. Isoprene Model ………………………………………..………………….. 51
5.4.2. Acetone Model …………………………………………………………… 51 5.4.3. Separating Overlapping
Signals …………………..……………………… 53 5.5. Determination of Pearson’s Correlation
Coefficient (r) ……………………… 55 5.6. VOCs Assessment …………………………………….……………………… 57
5.7. Influence of Tedlar Bags on VOCs Concentrations ……………………………. 58 5.8.
Volatile Organic Compounds (VOCs) as Biomarkers …………………………. 60 5.8.1. VOCs as
Liver Diseases Biomarkers
......................................................... 60 5.8.1.1.
Organosulfur Compounds …….……………………………………… 61 5.8.1.2. Volatile Fatty Acid
Compounds ……………………………………… 69 5.8.1.3. Nitrogen Containing Organic Compounds
…………………………… 72 5.8.1.4. Nitrile Compounds …………………………………………………… 80 5.8.1.5.
Hydrocarbon Compounds ………..…………………………………… 82 5.8.1.6. Aldehyde and Ketone
Compounds …………………………………… 97 5.8.1.7. Alcohol Compounds …………………………………………………..
102 5.8.1.8. Terpene and Terpenoid Compounds …………………………………. 105 5.8.1.9.
Organoselenium Compounds ………………………………………… 106 Summary and Outlook 108-111 List
of Publications 112 Appendices 113-216 Part 1: Tables 113-185 Table 1: The
data information that belong to Vegans according to PTR-MS measurement. 113
Table 2: The data information that belong to Volunteers according to PTR-MS
measurement. 114 Table 3: The data information that belong to patients with
liver diseases according to PTR-MS measurement 115-116 Table 4: The DOB and
LiMAx values according to the type of liver disease for FANci and FLIP.
117-118 Table 5: The data information that belong to volunteers according to
IMS measurement. 119 Table 6: Tentative assignments of some compounds at each
protonated mass (m/z). 120-183 Table 7: The Organosulfur compounds. 184-185
Part 2: 186-189 5.7.1. Linear Time Dependence ……………………………………………... 186
5.7.1.1. Constant Linear Time Dependence
................................................... 186 5.7.1.2. Increasing
Linear Time Dependence ................................................. 186
5.7.1.3. Decreasing Linear Time Dependence
............................................... 187 5.7.2. Nonlinear Time
Dependence ……..…..................................................... 188
5.7.2.1. Rising Kinetics
…….……………..................................................... 188 5.7.2.2.
Decaying Kinetics ……………….....................................................
188 Part 3: 190-191 5.8.2. Other VOCs Biomarkers …………………………………………………. 190
5.8.2.1. Methyl group-CH3 ……………………………………………………. 190 5.8.2.2. The Water and
Water Multimere Peak Identification ………………... 190 Part 4: Results and
Discussion of IMS 192-216 6.1. VisualNow Window
..........................................................................................
192 6.2. Data from MCC-IMS
........................................................................................
194 6.3. The Pre-requisites for Sample Analysis
............................................................ 195 6.4. The
Comparability of the Measurements
.......................................................... 196 6.5.
Comparisons within Spectra and Chromatograms ………………….……….. 198 6.6. Peak
Detection and Comparison
....................................................................... 199
6.7. Factors Effecting on the VOCs Intensity
......................................................... 200 6.7.1.
Comparative Study between Different Statuses of Diet
............................ 200 i. Before Eating (Fasting From the Day
Before) ................................................ 201 ii. After Eating
....................................................................................................
202 iii. After Washing the Mouth with Listerine Mouthwash
.................................. 202 iv. After Washing the Mouth with Tap
Water and Drinking Tap Water Many Time
...............................................................................................................
203 v. After Chewing Peppermint Gum
.................................................................... 204
6.7.2. Comparative Study between Direct Breath and Indirect Breath ………… 206
6.7.3. Comparative Study between Smoker and non-Smoker
.............................. 208 6.8. Influence of Tedlar Bags on VOCs
concentrations ………………………….. 211 6.8.1. Linear Time Dependence
............................................................................
213 6.8.1.1. Constant Linear Time Dependence
....................................................... 213 6.8.1.2.
Increasing Linear Time Dependence
..................................................... 213 6.8.1.3. Decreasing
Linear Time Dependence ................................................... 214
6.8.2. Nonlinear Time Dependence
....................................................................... 215
6.8.2.1. Rising Kinetics
………………….......................................................... 215 6.8.2.2.
Decaying Kinetics
………………......................................................... 215
Bibliography Acknowledgement Curriculum Vitae Erklärung der Selbstständigkeit
dc.description.abstract
In the last decade breath gas analysis (BGA) became more and more important in
industry and sciences. This trend is caused by the development of new and
stable semiconductor lasers, e.g. quantum cascade lasers, in the mid-infrared
region ranging from 3 µm to 15 µm. Moreover, specific mass spectrometers were
developed for detection of volatile organic compounds (VOCs) in a volume
sensitivity range of parts per trillion. Companies like Ionicon and B&S;
Analytic GmbH specialized on detection of VOCs in breath, food and exhaust
air. A new measurement device FLIP (Fast Liver Investigation Packet) based on
breath gas analysis of CO2 was developed in the AG Heyne to assess the liver
power or liver function capacity of humans. This device together with the
LiMAx-test (Liver Maximal capacity) developed by Priv.-Doz. Martin Stockmann
(Charité-Universitätsmedizin) enables a personalized and quantitative
determination of the liver function capacity by detecting the increase of
13CO2 in the exhaled air after 13C-methacetin administration. Functionally,
13C-methacetin is metabolized in all hepatic cells by the enzyme Cytochrome
P450 1A2 to paracetamol and 13CO2. Thus, the speed of metabolism measured by
the 13CO2 to 12CO2 ratio in the breath is directly proportional to the liver
function capacity. No other test can provide this information. The value
measured is called the LiMAx value and calculated from the maximum of the
13CO2 to 12CO2 ratio. However, the kinetics of this ratio during 60 minutes
also contains information for the physicians treating the liver disease. The
combination of FLIP device and LiMAx-test is already in clinical use. My work
is divided into two parts. After a general introduction, in the first part, I
analyzed data taken at the Charité to investigate the influence of dosage and
sports on the outcome of the LiMAx-test. Furthermore, I compare the
reproducibility of the breath test measurements with blood levels of
paracetamol and methacetin. I will show that the 13CO2 detection enables a
direct tracking of methacetin metabolization in the liver cells. In the second
part of my work, I studied the occurrence of VOCs in the exhaled air with mass
spectrometry. The sensitivity and speed of analysis of these detection devices
have increased greatly in the last decade. The knowledge on metabolic
processes in the human body has a lot of advantages in early diagnosis of
diseases and metabolic malfunctions. Since non-invasive breath tests
experiences a high acceptance from patients, an assessment of the possible
uses of breath gas analysis is of high importance. Diagnosing a disease with
BGA is a safe, non-invasive and fast technique. The breath gas contains both
non-volatile (e.g. CO2) and volatile substances. The observation of volatile
substances in human breath (e.g. acetone) has been made by medical
professionals for a long time (Hippocrates). The detection of bad smell/odor
in the breath was used to identify specific diseases. Each VOC can be
considered as a partial indicator for a specific metabolization or disease
such as respiratory disease, liver disease and etc. In my study, two different
spectrometry methods, the Proton Transfer Reaction Mass Spectrometry (PTR-MS)
and Ion Mass Spectrometry (IMS) were used to study the occurrence of VOCs in
breath and to investigate the effect of different health statuses on the
production of VOCs. Since, these methods were new in the AG Heyne, we started
with measurements to verify the reproducibility of the measurements and the
independence of other parameters, such as how we collected the breath. Here,
we studied the behaviour of the VOCs concentrations in time by collecting
breath samples from volunteers and analysing them over one week. This part of
study was performed with the PTR-MS and the IMS device. With PTR-MS, two types
of studies were done: The first study is considered as a comparative study
between three different types of groups, who had different health statuses. We
investigated a group of vegans (denoted as super healthy), a group of healthy
volunteers and patients with liver diseases in cooperation with the Charité.
Each VOC has a specific signature that is affected by the health status, so it
increases or decreases more in one case than in others. In the second study we
investigated the LiMAx-value of the patients to correlate the VOC
concentration with the liver status. Another study was done using the IMS to
identify factors that have an influence on the VOCs intensities such as the
effect of diet statuses, the differences between direct and indirect breath
and smoking. Since we found that the reproducibility of the IMS measurements
are not reliable enough, and the identification of VOC peaks is largely
missing, these results are presented in the appendix of this work.
de
dc.description.abstract
Im letzten Jahrzehnt ist die Atemgasanalyse immer wichtiger für die Industrie
und die Wissenschaften geworden. Dieser Vorgang wird durch die Entwicklung von
neuen und stabilen Halbleiterlaser im mittleren Infrarot von 3 μm bis 15 μm
getrieben. Zusätzlich werden Massenspektrometer zum Nachweis von flüchtigen
organischen Verbindungen (VOCs) mit einer Empfindlichkeit (bezüglich des
Volumens) von einigen Billionstel entwickelt. Firmen wie Ionicon und B&S;
Analytic GmbH spezializieren sich auf den Nachweis von VOCs im Atem, in der
Nahrung und in Abgasen. Ein neues Meßgerät FLIP (Fast Liver Investigation
Packet), basierend auf der Analyse des CO2 in der Atemluft, wurde von der AG
Heyne entwickelt, um die Leberleistung und die Leberfunktionskapazitäten beim
Menschen zu bewerten. Dieses Gerät unter Hinzunahme des LiMAx-tests (Liver
MAximal capacity) von Priv.-Doz. Martin Stockmann (Charité -
Universitätsmedizin) entwickelt, erlaubt ein personalizierte und quantitative
Bestimmung der Leberfunktionskapazität durch Messung des erhöhten 13CO2 in der
ausgeatmeten Luft nach 13C-Methacetin IV-Injektion. Von der Funktion her wird
13C-Methacetin in allen hepatischen Zellen durch des Enzym P450 1A2 zu
Paracetamol und 13CO2 metabolisiert. Das heißt, die Schnelligkeit des
Metabolismus gemessen durch das 13CO2 zu 12CO2 Verhältnis im Atem ist direkt
proportional zu der Leberfunktionskapazität. Kein anderes Prüfverfahren kann
diese Information liefern. Der gemessene Wert wird LiMAx-Wert genannt und
errechnet sich aus dem Maximum des 13CO2 zu 12CO2 Verhältnisses. Jedoch
liefert die Kinetik dieses Verhältnisses in der sechzig minutigen Meßzeit auch
Informationen für den die Leberkrankheit behandelden Arztes. Die Verbindung
vom FLIP-Gerät und LiMAx-Tests wird schon in Kliniken verwendet. Meine Arbeit
kann in zwei Hauptteile geteilt werden. Nach einer allgemeinen Einleitung,
untersuchte ich im ersten Hauptteil Daten, welche an der Charité erhoben
wurden, um den Einfluß der Dosierung und Sport auf des Ergebnis der LiMAx-
tests zu untersuchen. Weiterhin verglich ich die Reproduzierbenkeit des Atem-
Tests mit den Blutwerten für Paracetamol und Methacetin. Ich werde zeigen, daß
der 13CO2 Nachweis ein direktes Verfolgen des Methacetin-Metabolismus in
Leberzellen erlaubt. Im zweiten Hauptteil meiner Arbeit untersuchte ich des
Vorkommen von VOCs in der Atemluft mit Massenspektroskopie. Die
Empfindlichkeit und Schnelligkeit der Analyse dieser Geräte sind im letzten
Jahrzehnt sehr gestiegen. Das Wissen um metabolische Prozesse des menschlichen
Körpers ist von Vorteil für die Frühdiagnose von Krankheit und metabolischen
Fehlfunktionen. Da nicht-invasive Atemuntersuchungen von Patienten gut
akzeptiert werden, ist eine Bewertung möglicher Anwendurgen von
Atemuntersuchungen sehr wichtig. Die Diagnose einer Krankheit mit BGA ist
sicher, nicht-invasiv und schnell. Die Atemluft enthält sowohl „nicht-
flüchtige“ (z.B. CO2) wie auch flüchtige (leicht verdampfbare) Stoffe. Die
Feststellung von flüchtigen Stoffen in der menschlichen Atemluft (z.B. Aceton)
ist von Medizinern seit langem (Hippokrates) gemacht worden. Das Vorhandensein
eines schlechten Geruches des Atems wurde benutzt, um gewisse Krankheiten zu
erkennen. Jede VOC ist ein Teilindikator eines spezifischen Metabolismus oder
einer spezifischen Krankheit, wie Atemwegerkrankungen, Leberkrankheit, usw. In
meinen Untersuchungen fanden zwei unterschiedliche Spektroskopische Verfahren
Anwendung: Protonentransfer-Reaktion-Massenspektrometrie (PTR-MS) und
Ionenmobilitätsspektrometrie (IMS). Das Vorhandensein von VOCs im Atem, und
der Einfluß von unterschiedlichen Gesundheitszu- ständen auf die Produktion
von VOCs wurden untersucht. Da diese Verfahren in der AG Heyne noch nicht
angewendet worden waren, begannen wir mit Messungen, die die
Reproduzierbarkeit der Messungen und die Abhängigkeit von anderen Parametern,
wie das Verfahren zum Einsammeln der Atemluft, untersuchten. Hier betrachteten
wir das zeitliche Verhalten der Konzentration der VOCs. Atemproben von
Freiwilligen wurden eingesammelt und über die Dauer einer Woche untersucht.
Dieser Teil der Studie wurde sowohl mit PTR-MS und IMS durchgeführt. Mit der
PTR-MS erfolgten zwei Untersuchungen. Die erste war ein Vergleich von drei
unterschiedlichen Gruppen von Probanden, die in unterschiedliche
Gesundheitszutänden eingestuft waren. Die erste Gruppe waren Veganer, die als
sehr gesund eingestuft waren. Die zweite waren gesunde Freiwillige. Die dritte
waren Patienten der Charité. Jede VOC hat eine eigene Signatur, die von dem
„Gesundheitszustand” bestimmt wird, und größer oder kleiner ist in Verglich zu
anderen. In der zweiten Untersuchung wurde die Korrelation zwischen LiMAx-Wert
(bei Patienten), VOC-Konzentration und Leberzustand gesucht. Eine weitere
Studie wurde mit der IMS durchgeführt zur Bestimmung der Faktoren, die die
VOC-Intensitäten - wie Diät, direktes Atmen gegenüber gesammelter Atem, und
Rauchen -beeinflussen. Da wir feststellten, daß die Reproduzierkeit der IMS-
Messung nicht zuverlässig war, und die Identifizierung von VOC-Linien
weitgehend fehlten, wurden diese Resultate im Anhange angeführt.
de
dc.format.extent
XIV, 232 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::530 Physik
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Analysis of breath allows for non-invasive identification and quantification
of diseases and metabolic dysfunction
dc.contributor.contact
suhaadel.78@aol.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Karsten Heyne
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ulrike Alexiev
dc.date.accepted
2015-09-14
dc.date.embargoEnd
2015-09-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100227-3
dc.title.translated
Analyse des Atems ermöglicht nicht-invasive Identifikation und Quantifizierung
von Erkrankungen und metabolischer Dysfunktion
de
refubium.affiliation
Physik
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100227
refubium.mycore.derivateId
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