Untersuchungen zur Prophylaxe und Therapie der invasiven Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten

Abstract

Die invasive Aspergillose ist eine potentiell lebensbedrohliche Infektion, die in steigender Häufigkeit bei immunsupprimierten Patienten auftritt. Primärinfektionen der invasiven Aspergillose manifestieren sich am häufigsten als Pneumonie oder Sinusitis und die Kenntnis charakteristischer Symptome (u.a. Pleura- Gesichtsschädelschmerz, Ulzerationen, Nekrosebildung) erleichtert wesentlich die frühe Entscheidung zu einer gezielten Diagnostik und Therapie. Die begrenzte Wirksamkeit von Amphotericin B Desoxycholat (D-Amphotericin B) bei der invasiven Aspergillose führte zu Bestrebungen, eine wirksame und verträgliche Prophylaxe zu entwickeln. Inhalativ verabreichtes D-Amphotericin B zeigte in ersten Studien eine ausreichende Verträglichkeit ohne relevante systemische Resorption. In einer prospektiven, randomisierten Studie führte jedoch eine Prophylaxe mit D-Amphotericin B Aerosol zu keiner signifikanten Senkung der Inzidenz invasiver Aspergillosen bei eingeschränkter Durchführbarkeit. Dagegen konnte in einer prospektiven, randomisierten Prophylaxestudie mit liposomal verkapseltem Amphotericin B (L-Amphotericin B) und auch in 2 weiteren, multinationalen Studien mit randomisierter Prüfung einer Prophylaxe mit einem neuen Azol, Posaconazol, eine signifikante Senkung der Inzidenz invasiver Aspergillosen bei Risikopatienten erreicht werden. Interessanterweise zeigte sich in einer der Studien mit Posaconazol zudem eine signifikante Senkung der Mortalität durch invasive Mykosen. Die Primärtherapieergebnisse bei Patienten mit invasiver Aspergillose konnten mit Einführung von Voriconazol signifikant verbessert werden. Voriconazol zeigt eine exzellente Penetration in das Zentralnervensystem (ZNS), und in retrospektiven Analysen von Patienten mit ZNS-Aspergillose konnte gezeigt werden, dass sich die bisher nahezu infauste Prognose dieser Patienten durch Einsatz von Voriconazol deutlich verbessern lässt und eine Überlebensrate bei diesen Höchstrisikopatienten von 31% erreicht werden kann. In den nächsten Jahren werden weitere Prophylaxestrategien und antimykotische Kombinationstherapien durch z.T. aktuell anlaufende klinische Studien zu entwickeln sein.

Invasive aspergillosis is a life-threatening infectious disease, which is increasingly recognised in immunocompromised patients. Primary sites in invasive aspergillosis mostly affect the lungs (pneumonia) or sinuses (sinusitis), and recognition of characteristic symptoms (e.g., pleural or facial pain, ulcerations, necrosis) could facilitate early decisions on specific diagnostic procedures and therapy. The limited efficacy of amphotericin B deoxycholate (D-amphotericin B) in invasive aspergillosis has promoted attempts to develop effective and tolerable prophylactic strategies. In early studies, inhalation of D-amphotericin B aerosols was tolerable and did not result in a relevant systemic absorption. In a subsequent prospective, randomised trial, inhalation of D-amphotericin B aerosols did not result in a significant reduction of invasive aspergillosis and showed limited tolerability. In contrast, in a prospective, randomised study with liposomal amphotericin B (L-amphotericin B) and 2 randomised, multinational studies, evaluating prophylaxis with a novel azole, posaconazole, a significant reduction of the frequencies of invasive aspergillosis among risk patients was observed. Interestingly, posaconazole prophylaxis resulted in a significant reduction of the overall mortality in one study. The introduction of voriconazole into primary therapy of invasive aspergillosis resulted in a significant improvement of treatment outcomes. Voriconazole displays excellent penetration into the central nervous system (CNS), and retrospective analyses of patients with CNS aspergillosis disclosed, that voriconazole improves the otherwise devastating prognosis of these patients with a survival rate of 31%. Improved prophylactic strategies and antifungal combination therapies, which are currently investigated in recently initiated clinical trials, should be explored in the future.