dc.contributor.author
Keitel, Kristina
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:16:51Z
dc.date.available
2009-05-12T05:52:15.404Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7661
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11860
dc.description.abstract
Die ErbB-Rezeptortyrosinkinasen (ErbBR) setzten sich aus einer Gruppe von vier
strukturverwandten Mitgliedern zusammen: dem epidermal growth factor
(EGF)-Rezeptor, ErbB2, ErbB3 und ErbB4. ErbBR spielen in einer Vielzahl von
zellulären Prozessen wie Proliferation, Differenzierung und
Umstrukturierungsprozessen im Zytoskelett eine Rolle. Darüber hinaus sind sie
in einer Reihe von epithelialen Tumoren überexprimiert. Insbesondere ErbB2 ist
aufgrund dieser Eigenschaften zunehmende klinische Aufmerksamkeit in der
Krebstherapie und -diagnostik gewidmet worden. Vor allem in der Behandlung von
Brustkrebs haben ErbB2-basierte Therapeutika einen festen Platz eingenommen.
ErbB2 wird durch Neuregulin-1β (Nrg1β) aktiviert, indem letzteres eine
Heterodimerisierung des Rezeptors mit ErbB3 und ErbB4 auslöst. In
Brustkrebszellen induziert Nrg1β eine Reihe zellulärer Effekte, wie z.B.
Proliferation und Migration. Durch Vorarbeiten der Arbeitsgruppe wurde das
SH2-SH3-Adaptormolekül Nck2 als intrazellulärer Bindungspartner von ErbB2
ausgemacht. In dieser Arbeit konnte die Interaktion zwischen der SH2-Domäne
von Nck2 und ErbB2 in humanen Zellen durch Überexpressionsstudien und endogene
Koimmunpräzipitation in Brustkrebszellen bestätigt werden. Anhand von
Mutationsanalysen konnte gezeigt werden, dass sowohl Nck1 als auch Nck2 eine
essentielle Rolle in durch Nrg-induzierten und der ErbB2-vermittelten
Migrationsprozessen in T47D Brustkrebszellen spielen. Morphologische Studien
legten dabei nahe, dass dies auf der Funktion von Nck-Proteinen in der
Regulation des Zytoskeletts während der Zellmigration beruht. Die Expression
von dominant-negativen Nck-Mutanten hatte hierbei weder einen Effekt auf die
Nrg-induzierte Proliferation der verwendeten Brustkrebszellen, noch auf die
Aktivierung von MAPK- und Akt-Signalwegen. Die verschiedenen Ebenen
untersuchten Signalsystems, extrazellulärer Ligand (Nrg), Rezeptor (ErbB2) und
intrazellulärer Effektor (Nck), könnten unabhängig voneinander ein
promigratorisches Signal in menschlichen Brustkrebszellen auslösen. In dieser
Arbeit konnten diese unabhängigen Akteure in Metastasierungsprozessen von
Brustkrebszellen zum Teil verknüpft werden, indem gezeigt wurde, dass Nck1 und
Nck2 essentiell für die durch Nrg1β-induzierte und von ErbB2-vermittelte
Migration von menschlichen T47D Brustkrebszellen ist.
de
dc.description.abstract
The ErbB-family of receptor tyrosine kinases (ErbBR) is composed of four
members: the epidermal growth factor receptor (EGFR), ErbB2, ErbB3 and ErbB4.
ErbR take part in a variety of cellular processes such as proliferation,
differentiation and cytosceletal signaling processes. They are also expressed
in many epithelial cancers. Much attention has been dedicated to ErbB2 in
cancer therapy and diagnostics, in particular in management of breast cancer.
ErbB2 in activated through Neuregulin-1β (Nrg1β) that initiated
heterodimerization with ErbB3 and ErbB4. In breast cancer cells Nrg1β in
induces a variety of cellular effects auch as proliferation and migration. In
previous works of our research group it was shown that the SH2-SH3 adaptor
protein Nck2 is an intracellular interaction partner of ErbB2. In this work
this interaction could be confirmed through endogenous coimmunoprecipitation
as well as after overexpression of Nck2 and ErbB2 in human cells. through
dominant-negative mutants it was shown that Nck1 and Nck2 play an essential
role in Nrg-induced and ErbB2-mediated migration in T47D breast cancer cells.
Morphological studies indicate that this is based on the regulatory role of
Nck proteins in cytosceletal rearrangement. Expression of dominant-negative
mutants had no effect of proliferation nor activation of Akt and MAPK
signaling pathways. The different layers of the signaling system,
extracellular ligand (Nrg), receptor (ErbB2) and intracellular effector (Nck)
can induce promigratory signals independently of each other. In this work
these components could be partially linked as it was shown that Nck1 and Nck2
are essential for Nrg-induced and ErbB2-mediated migration of T47D breast
cancer cells.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Charakterisierung der Rolle von Nck2 in ErbB2-vermittelten, promigratorischen
Signalwegen in Brustkrebszellen
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. P. Ruiz-Noppinger
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. A.-M. Frischauf
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Chr. Sers
dc.date.accepted
2009-06-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000008612-1
dc.title.translated
The role of Nck2 in ErbB2-mediated signaling pathways during breat cancer cell
migration
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000008612
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005611
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access