Tumor- und therapieassoziierte Neurotoxizität bei Kindern und Jugendlichen mit Tumoren der hinteren Schädelgrube

Abstract

Die neurokognitiven und motorischen Langzeitfolgen bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit Tumoren der hinteren Schädelgrube spielen beim Entwurf von Behandlungs- und Nachsorgekonzepten eine wichtige Rolle. Ziel der vorgestellten Arbeit war, das Ausmaß feinmotorischer, kognitiver und bildmorphologischer Veränderungen bei dieser Patientengruppe in Querschnittsstudien präziser als bisher zu quantifizieren. Dazu wurden 25 Patienten mit Medulloblastom (WHO IV, Therapie: Resektion, Chemo- und Strahlentherapie) und 16 Patienten mit pilozytischem Astrozytom der hinteren Schädelgrube (WHO I, Therapie: Resektion) unserer Klinik in der Nachsorge untersucht. Die Erfassung der feinmotorischen Defizite erfolgte mittels eines digitalen Schreibtabletts. Hierzu wurden vor dem Einsatz bei den Patienten erstmalig kinematische Kennwerte (Geschwindigkeit, Automatisierung, Variabilität, Druck) zur normalen Entwicklung von Zeichen- und Schreibbewegungen bei 184 gesunden Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-18 Jahren untersucht. Im Weiteren wurde der Schweregrad ataktischer Symptome und die Intelligenz mittels der etablierten Messmethoden „International Cooperative Ataxia Rating Scale“ und „Hamburg Wechsler Intelligenztest“ bestimmt. Bildmorphologisch wurden mithilfe von Diffusionstensor- Kernspintomografie gewonnene Bilder voxel-basiert analysiert. Diese Bilder gaben die fraktionelle Anisotropie als Maß gestörter Diffusionsbarrieren der weißen Substanz wieder. Bei der Untersuchung der feinmotorischen Funktionen der gesunden Kontrollgruppe zeigte sich eine starke Abhängigkeit der kinematischen Parameter vom Alter. Bei beiden Patientengruppen waren die komplexen Schreibbewegungen im Vergleich zu Kontrollpersonen beeinträchtigt, während simple, repetitive Zeichenbewegungen nur bei Patienten mit Medulloblastom schlechter ausgeführt wurden. Die Ataxie war ebenfalls bei Patienten mit Medulloblastom stärker ausgeprägt. Ein hoher Grad an Ataxie und ein niedriger Intelligenz-Quotient waren mit Einbußen von feinmotorischen Funktionen assoziiert. Die bildmorphologische Analyse zeigte zahlreiche Cluster signifikant verminderter fraktioneller Anisotropie, die bei beiden Patientengruppen sowohl zerebellär als auch supratentoriell lokalisiert, bei Patienten mit Medulloblastom jedoch ausgedehnter waren. Mögliche Pathomechanismen, die zur beobachteten supratentoriellen Schädigungen bei Patienten mit pilozytischem Astrozytom führen, schließen den toxischen Effekt eines Hydrocephalus internus auf die periventrikuläre weiße Substanz und eine transsynaptisch vermittelte Axondegeneration ein. Diese Untersuchungen unterstrichen die Bedeutung der Langzeitfolgen durch den Tumor und die Operation. Die prospektive Evaluierung kinematischer Parameter und mit Diffusionstensor- Kernspintomografie dargestellter Veränderungen wird möglicherweise einen Hinweis auf die Dynamik der Schädigungsmuster bei Patienten mit Tumoren der hinteren Schädelgrube geben.

Motor and cognitive function losses resemble handicaps in pediatric posterior fossa tumor survivors. Several factors determine type and extent of impairment. We quantified loss of fine motor function and its association with ataxia and intelligence, as well as damage to white matter tracts in patients with and without adjuvant treatment. For this purpose, 25 medulloblastoma (MB) and 16 cerebellar pilocytic astrocytoma (PA) patients were assessed at least 1 year after completion of therapy using functional tests. 17 MB patients and 13 PA patients were examined employing MR diffusion tensor imaging. To validate fine motor assessment 187 healthy subjects were examined employing a digitizing graphic tablet. Kinematic parameters (speed, automation, variability, and pressure) of different movement complexity levels were investigated. Degree of ataxia was quantified using the International Cooperative Ataxia Rating Scale and cognition was determined using the Wechsler Intelligence Scale. Kinematic parameters of low and high complexity tasks as well as ataxia and IQ of MB patients were strongly impaired. Fine motor impairment was weaker in PA patients, but still evident in the complex task of writing. Voxel-based analysis of MR diffusion tensor imaging derived maps of fractional anisotropy using tract-based spatial statistics (part of FSL) revealed various clusters of significantly decreased cerebellar and supratentorial fractional anisotropy in both patient groups. Amount of clusters of significantly decreased fractional anisotropy was higher in MB patients. These studies underline the significance of long-term effects of posterior-fossa tumors and their therapy. Future concepts of treatment and rehabilitation have to consider these effects.