Analyse der genetischen Beziehung zwischen Albuminurie und Dyslipidämie bei der salzsensitiven Dahl-Ratte

Abstract

Die Fettstoffwechselerkrankungen stellen wesentliche Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Sie können heute zu den Haupttodesursachen in den westlichen Industrienationen gezählt werden und nehmen wegen ihres verstärkten Auftretens einen hohen medizinischen und gesundheitspolitischen Stellenwert ein. Die Hyperlipidämie ist Resultat verschiedener genetischer Faktoren, die miteinander interagieren, aber auch von Umweltfaktoren beeinflusst werden. Kennzeichnend ist das häufig gemeinsame Auftreten dieses Krankheitsbildes mit der essentiellen Hypertonie und der Albuminurie. Um zu klären, ob es einen genetischen Zusammenhang zwischen Albuminurie und Fettstoffwechselstörungen gibt, wurden die zwei durch einen arteriellen Hypertonus gekennzeichneten Rattenstämme SS und SHR miteinander verglichen. Eine F2-Population der beiden hinsichtlich der Albuminurie und Fettstoffwechsel kontrastierenden Rattenstämme von 539 Tieren wurde phänotypisch und genotypisch charakterisiert. Aus den ermittelten Ergebnissen lässt sich ableiten, dass die Phänotypen Albuminurie und Hyperlipidämie bei der SS-Ratte keine Korrelation aufweisen und unabhängig voneinander genetisch determiniert sind. Diese Studie zeigt, dass der Phänotyp Hyperlipidämie in der genetischen Kopplungsanalyse mögliche Kandiadatengenregionen auf den Chromosomen 2, 4, 8 und 17 besitzt. Es hat sich gezeigt, dass auf den Chromosomen 8 und 17 jeweils ein QTL mit einem starken Einfluss auf den Lod- Score für Hypertriglyzeridämie lokalisiert ist. Bei den Tieren der F2-Generation wurde ein QTL für Albuminurie mit sehr hoher Signifikanz auf dem Chromosom 6 der SS-Ratte detektiert. Darüber hinaus wurde auf Chromosom 2 ein QTL mit wahrscheinlicher Assoziation zur Serum-Cholesterinkonzentration ermittelt. Die identifizierten Kandidatengenregionen müssen nachfolgend einer näheren Funktionsanalyse unterzogen werden. Fortschritte in der Forschung auf dem Gebiet der genetischen Mechanismen der Fettstoffwechselstörung liefern neue Möglichkeiten, diejenige Genexpression zu kontrollieren, die relevant für die Pathogenese der kardiovaskulären Erkrankungen und des essentiellen Hypertonus ist. Die neuen Erkenntnisse können in der Pharmakogenetik hilfreich sein, Risikopatienten frühzeitig zu erkennen und somit eine bessere individuelle Pharmakotherapie zu ermöglichen.

The hyperlipidemia is a significant risk factor for cardiovascular diseases. Today it can be counted among the leading causes of death in Western industrialized nations and it has a high medical and public health importance because of their higher incidence. The hyperlipidemia is the result of various genetic factors that interact with each other, but are also influenced by environmental factors. It is characterized by the frequent co-occurrence of this disease with essential hypertension and albuminuria. To clarify whether there is a genetic link between albuminuria and lipid disorders, the two rat strains SHR and SS, marked by an arterial hypertension, were compared. An F2 population of the two strong on albuminuria and lipid metabolism contrasting rat strains from 539 animals, was characterized phenotypically and genotypically. From the results can be concluded that the phenotypes albuminuria and hyperlipidemia in the SS rat have no correlation, and are determined independently from each other genetically. By the genetic linkage analysis this study shows that the phenotype hyperlipidemia has possible candidate gene regions on chromosomes 2, 4, 8 and 17. It has been found that a QTL with a strong influence on the lod score for hypertriglyceridemia is localized on chromosomes 8 and 17 . A QTL for albuminuria on chromosome 6 of the SS rat with very high significance was detected. It was also identified a QTL with probable association with serum cholesterol concentration on chromosome 2. A more detailed functional analysis of the identified candidate gene regions must be submitted. Advances in research on the genetic mechanisms of lipid metabolism disorder provide new ways to control gene expression, that is relevant to the pathogenesis of cardiovascular disease and essential hypertension. The new findings may help to identify risk patients in time and thus to enable better, more personalized pharmacotherapy.