Genvarianten des Cytochrom P450 1A1 als Suszeptibilitätsfaktoren für kolorektale Karzinome

Abstract

Die Entwicklung kolorektaler Karzinome wird in hohem Maße durch umweltbedingte Faktoren beeinflusst. Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) spielt eine Schlüsselrolle in der chemischen Kanzerogenese, da es u.a. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe zu kanzerogenen Metaboliten umsetzt. Diese Arbeit analysiert, wie häufig sieben Varianten des CYP1A1 (v1-v7) bei Kolonkarzinompatienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe vorkommen und ob sich für Träger bestimmter Varianten ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome ableiten lässt. Darüber hinaus wurde in einer stratifizierten Analyse untersucht, ob Tabakrauch unter dem Einfluss genetischer Varianten einen zusätzlichen Risikofaktor darstellt. Hierfür wurden die Patienten entsprechend der Dauer und Intensität des Zigarettenkonsums den Gruppen RI (1-39 Packungsjahre, n=48), RII (39 bis 59 Packungsjahre, n=26) und RIII (über 59 Packungsjahre, n=22) zugeteilt. Das Fallkollektiv umfasst 285 russische Kolonkarzinompatienten, das Kontrollkollektiv 270 nicht am Kolonkarzinom erkrankte Individuen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sieben SNPs (v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7) mittels PCR-RLFP identifiziert, die den Allelen (H0, *2A, *2B, *3, *4, *1D, *1E) zugeordnet werden. In der allelbasierten Analyse war das Allel *1D in der Kolonkarzinomgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe unterrepräsentiert (p=0,02), das Allel *1E war in der Rauchergruppe RI überrepräsentiert (p=0,05). In der genotypenbasierten Analyse war der Genotyp H0/H0 (homozygoter Wildtyp) in der Kolonkarzinomgruppe überrepräsentiert (OR 1,42; 95% CI (1,1-1,8), p=0,006) und der Genotyp H0/*1D unterrepräsentiert (OR 0,72; 95% CI (0,58-0,89), p=0,03). Der homozygote Genotyp *1D/*1D zeigte eine noch stärker ausgeprägte protektive Tendenz (OR 0,54; 95% CI (0,32-0,93, p=0,03)). Insgesamt wurde für Träger des Allels *1D ein signifikant vermindertes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms festgestellt (OR 0,69; 95% CI 0,55-0,87, p=0,001). In der Raucher- Subgruppenanalyse waren die Genotypen H0/*1E (p=0,03) und H0/*2A (p=0,05) in der Rauchergruppe RI überrepräsentiert. Es konnte festgestellt werden, dass genetische Varianten von CYP 4501A1 Einfluss auf die Suszeptibilität für kolorektale Karzinome ausüben: Träger des Allels *1D haben ein geringeres Risiko, an kolorektalen Karzinomen zu erkranken. Träger der Genotypen H0/*1E und H0/*2A scheinen ein erhöhtes Risiko zu haben, wenn sie Raucher sind.

The development of colorectal carcinoma is strongly influenced by environmental factors. Cytochrome P 450 1A1 (CYP1A1) plays a key role in chemical carcinogenesis by activating carcinogenic substances like polycyclic aromatic hydrocarbons. This study compares the frequencies of seven polymorphic variants of CYP 4501A1 (v1-v7) in colorectal cancer patients and in control patients and analyses, whether carriers of definite variants are at a higher cancer risk. Additionally, we analysed the role of CYP1A1 variants as risk factors in relation to tobacco use. To assess dose effects, we contrasted non-smokers with smokers with 1-39 pack-years of smoking (RI, n=48), smokers with 39-59 pack-years of smoking (RII, n=26), and smokers with more than 59 pack-years of smoking (RIII, n=22). We examined a total of 285 colorectal carcinoma patients of Russian origin and 270 healthy individuals. Subjects were genotyped for seven single nucleotide polymorphisms (v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7) using PCR-RLFP. These SNPs are allocated to the alleles *H0, *2A, *2B, *3, *4, *1D, *1E. The CYP1A1*1D allele was underrepresented in the colorectal carcinoma group (p=0.02), *1E was overrepresented in the smoker group RI (p=0.05). Genotype analysis revealed that H0/H0 (homozygote wildtype) was overrepresented in colorectal carcinoma patients (OR 1.42; 95% CI (1.1-1.8), p=0.006) whereas the genotype H0/*1D was underrepresented in this group (0.72; 95% CI (0.58-0.89), p=0.03). The protective effect of the homozygote genotype *1D/*1D was even stronger (OR 0.54; 95% CI (0.32-0.93, p=0,03)). A significant reduction of colorectal carcinoma risk was found for carriers of the *1D- allele (OR 0,69; 95% CI 0,55-0,87, p=0,001). The smoker sub-group analysis identified the genotypes H0/*1E (p=0.03) and H0/*2A (p=0.05) as overrepresented in the smoker group RI. These findings suggest that genetic variants of CYP1A1 modify the risk of colorectal cancer. Carriers of the allele *1D are at a reduced risk for colorectal carcinoma, whereas smokers carrying the genotypes H0/*2A and H0/*1E seem to be at a higher risk.