Zur Wirkung des Xanthins Koffein auf den unreifen Organismus im Modell der neonatalen Ratte

Abstract

Unreife Frühgeborene, die für kurze Zeit mit hohen inspiratorischen Sauerstoffkonzentrationen behandelt werden, weisen langanhaltend erhöht Chemokin-Konzentrationen im Blut und eine erhöhte Rate von bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) auf. Die Anwendung von Koffein zur Prävention von Apnoen bei Frühgeborenen geht dabei mit einer verminderten BPD-Rate einher. In unserer in-vivo Studie an neugeborenen Wistar-Ratten im Hyperoxie-Schädigungsmodell testeten wir die Hypothese, dass Koffein eine Sauerstoff-induzierte pulmonale Expression von Chemokinen und Leukozyteninfiltration vermindert. Bei 6 Tage alten Wistar-Ratten konnten wir zeigen, dass bereits nach 24 Stunden Hyperoxie (80 % O2) eine pulmonale Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen im Lungengewebe stattfindet. Parallel dazu steigen die mittels quantitativer real-time PCR gemessenen Expressionen der CXC-Chemokine CINC-1 (cytokine- induced neutrophil chemoattractant-1) und MIP-2 (macrophage inflammatory protein-2), des CC-Chemokins MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) sowie der proinflammatorischen Zytokine TNF-α (tumour necrosis factor-α) und IL-6 (interleukin-6). Die Applikation von Koffein (10 mg/kg) verminderte die Infiltration von CD11b-, ED-1- und Myeloperoxidase-positiven Leukozyten sowie die Chemokin- und Zytokin-Expression maßgeblich. Diese Ergebnisse weisen auf protektive Effekte von Koffein in der Lunge Neugeborener durch Reduktion der pulmonalen Entzündung.

In preterm human infants, briefly elevated concentrations of oxygen are associated with a prolonged increase in blood chemokine concentrations and the development of bronchopulmonary dysplasia (BPD). Caffeine given to preterm infants for the prevention or treatment of apnoea has been shown to reduce the rate of BPD. We tested the hypotheses that infant rats exposed to a combination of caffeine and hyperoxia would be less susceptible to lung injury than those exposed to hyperoxia alone and that caffeine decreases the pulmonary tissue expression of chemokines and leukocyte influx following hyperoxia. Using 6-day-old rat pups, we demonstrated that 24 h of 80 % oxygen exposure caused pulmonary recruitment of neutrophils and macrophages. High levels of oxygen upregulated the expression of: the CXC chemokines, cytokine- induced neutrophil chemoattractant-1 and macrophage inflammatory protein-2; the CC-chemokine monocyte chemoattractant protein-1; the pro-inflammatory cytokines tumour necrosis factor-α and interleukin-6, as measured by realtime PCR after the administration of caffeine (10 mg kg(-1) body weight); and attenuated chemokine and cytokine upregulation, as well as the influx of CD11b(+), ED-1(+) and myeloperoxidase(+) leukocytes. These experiments suggest that protective effects of caffeine in the neonatal lung are mediated, at least in part, by reduction of pulmonary inflammation.