Zytokinexpression und Arthrose am Modell der STR/ort Maus

Abstract

EINLEITUNG:Die Osteoarthrose ist eine Erkrankung des Gelenkknorpels, die beim Menschen meistens im höheren Lebensalter auftritt und zu einer schmerzhaften Beeinträchtigung der Beweglichkeit führt. Am Ende des Krankheitsverlaufes steht ein völliger Schwund des Knorpels mit Knochenveränderungen und Verdickung der Synovialis. Neben Verletzungen, Fehlbelastungen und abgelaufenen Entzündungen spielt die erbliche Belastung eine Rolle. Vermutlich beeinflussen verschiedene Zytokine den Knorpelstoffwechsel und tragen somit zur Entstehung der Arthrose entscheidend bei. Die Zytokinproduktion ist in ihrer Ausprägung genetisch determiniert. Der Mausstamm STR/ort entwickelt regelmäßig eine Kniegelenksarthrose und bietet die Möglichkeit, die pathogenetische Rolle der Zytokine im Verlauf der Arthrose zu klären. Dabei haben wir die Zytokinexpression auf Proteinebene und die Arthrose im Verlauf untersucht. METHODEN: An 38 Tieren wurden die Zytokine Interleukin 1 (IL-1), IL-4, IL-6, IL-10, insulin-like growth factor (IGF) und transforming growth factor beta (TGF?) mit einer durch Antikörper dreifach verstärkten immunhistochemischen Färbung im Knorpel des Kniegelenkes untersucht. Dazu wurden die Tiere im Alter von 10, 20, 30 und 40 Wochen getötet und ihre Kniegelenke entkalkt und histologisch untersucht. ERGEBNISSE: Bei Tieren des STR/ort Stammes tritt regelmäßig eine Kniegelenksarthrose auf, bei männlichen Tieren früher als bei weiblichen Tieren. Die Destruktion des Knorpels nimmt mit dem Alter zu und ist im medialen Tibiaplateau am meisten ausgeprägt, zusätzlich zeigt sich dort eine Verdickung der Synovialis. Die Zytokine wurden verstärkt in den Bereichen gebildet, in denen die Belastung nicht so groß ist, d.h. in den lateralen und medialen Seiten der Gelenkflächen. Auch im umgebenden Bindegewebe findet sich eine hohe Expression der Zytokine IL-10, IL-6, IL-1 und IGF. IL-4 und TGF-? werden hingegen vor allem im Knorpel selbst produziert. Mit zunehmendem Alter ist die Zytokinexpression geringer, bei weiblichen Tieren ist die Zytokinexpression höher als bei männlichen gleichen Alters. DISKUSSION: Die histologischen, arthrotischen Veränderungen der STR/ort Maus entsprachen den Knorpelveränderungen bei Arthrose Patienten. Die Mäuse zeigten schon im Alter von 10 Wochen eine erhöhte Zytokinexpression. Die Degeneration des Knorpels erfolgt erst später. Damit kann davon ausgegangen werden, dass die Zytokinexpression der Entwicklung der Arthrose vorausgeht, das bradytrophe Gewebe des Knorpels erst verzögert reagiert. Teilweise konnte wegen vollkommenem Knorpelverlust keine Expression mehr gezeigt werden. Die STR/ort Maus ist ein nützliches Model für Arthrose.

Osteoarthritis is a disease of joint cartilage in elderly people. There are various pathogenetic factors, among them are cytokines and growth factors that influence the metabolism of the cartilage. Presumably genetic factors are disposing the destruction of human cartilage with age, but it is still unknown whether destruction of cartilage or expression of cytokines comes first. Therefore we investigated expression of cytokines and destruction of cartilage in the knee joint of the STR/ort mouse. This strain develops osteoarthritis in the knee joint regularly. METHODS: We studied 38 animals of the STR/ort strain. Mice were killed at the age of 10, 20, 30 and 40 weeks and their knee joints were prepared for histological and immunohistochemical investigation. Antibodies against interleukin-1 (IL-1), IL-4, IL-6, IL-10 und transforming growth factor beta (TGF-?) und insulin-like growth factor (IGF) were used to detect the protein in the chondrocyte. RESULTS: Osteoarthritis developed more frequently in male than in female mice. However male animals had a lower expression of cytokines in the cartilage than female mice. The medial plateau was more affected than the lateral plateau of the tibia and the medial synovial membrane was thicker than the lateral. The expression of cytokines and growth factors was highest in the younger mice and lower in older mice, whereas the degree of destruction of cartilage increased with age. Immunohistochemical staining was positive for all cytokines and there was a particularly good staining for TGF-? and IL-6. CONCLUSION: The histological changes of osteoarthritis in STR/ort mice were similar to those found in the cartilage of human patients with osteoarthritis. The expression of cytokines in the cartilage preceded the destruction of the cartilage. Presumably the inflammatory response antedates the histological destruction. Alternatively the cytokine expression could not be found because of the vanishing of the cartilage. However the most prominent expression was observed in the less strained areas of the cartilage. The STR/ort mouse has served as a valuable model of human osteoarthritis.