dc.contributor.author
Kühn, Michael
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:11:21Z
dc.date.available
2008-04-20T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7511
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11710
dc.description
Gesamtdissertation
dc.description.abstract
HINTERGRUND: Die differentialdiagnostische Abgrenzung des Burkitt-Lymphoms
(BL) vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist bislang unscharf
definiert. Die derzeit gültigen WHO-Diagnosekriterien ermöglichen eine
reproduzierbare Diagnosestellung basierend auf Morphologie, Immunphänotyp und
Zytogenetik nur in einem Teil der Fälle. Da die beiden Lymphomentitäten
unterschiedlich therapiert werden, ist diagnostische Präzision jedoch von
entscheidender Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob sich
durch transkriptomweite Genexpressionsanalysen von Lymphomgewebeproben eine
verlässliche Unterscheidung der beiden Entitäten etablieren lässt. METHODEN:
Von 294 reifen aggressiven B-Zell-Lymphomgewebeproben wurden 40 Proben mit
einem Tumorzellgehalt > 70% selektioniert und immunhistochemisch
charakterisiert. Affymetrix U133A GeneChips wurden verwendet, um von den
ausgewählten 40 Lymphomgewebeproben genomomweite Genexpressionsanalysen zu
erstellen. Ein Training-Set mit Gewebeproben, die mittels WHO-
Diagnosekriterien eindeutig in BL und DLBCL zu unterteilen waren, wurde
verwendet, um zwischen den beiden diagnostischen Gruppen differentiell
exprimierte Markergene zu identifizieren. Der Expressionsstatus der besten 100
Markergene wurde anschließend für die Vorhersage einer molekularen Diagnose
aller Gewebeproben verwendet. Die - als Teil eines Verbundprojektes der
Deutschen Krebshilfe - in dieser Arbeit generierten Ergebnisse aus
Untersuchungen an 40 Lymphomproben wurden mit weiterführenden Analysen dieses
Gesamtverbundprojektes an zusätzlichen 180 Lymphomproben verglichen.
ERGEBNISSE: Anhand der Markergenexpression wurden 20 Gewebeproben des
Kollektivs (n=40) als BL identifiziert: Darin eingeschlossen waren alle 16
Proben, die entsprechend der WHO-Kriterien zuvor eindeutig als BL oder BLL
diagnostiziert worden waren. Drei der molekular definierten BL zeigten das
morphologische Bild eines DLBCL und ein Fall das Bild eines
unklassifizierbaren aggressiven B-Zell-Lymphoms. Zytogenetisch wiesen 17 der
20 molekular definierten BL eine IG-MYC-Translokation auf. 18 Gewebeproben
klassifizierte der im Rahmen dieser Arbeit entwickelte 100 Gene umfassende
Markergenprädiktor als DLBCL. Alle 18 Fälle zeigten histologisch das Bild
eines DLBCL, wobei ein Fall gleichzeitig eine IG-MYC-Translokation aufwies.
Insgesamt zwei der 40 untersuchten Gewebeproben ordnete der Prädiktor als
unklassifizierbar ein, da sie ein Genexpressionsprofil mit Eigenschaften
beider Lymphomentitäten zeigten. Histomorphologisch entsprach eine der beiden
Proben einem unklassifizierbarem aggressiven B-Zell-Lymphom, die zweite Probe
zeigte die Morphologie eines DLBCL. Der zytogenetische MYC-
Translokationsnachweis war bei diesen beiden Fällen positiv. Die in dieser
Arbeit identifizierten molekularen Gruppierungen wurden außerdem mit den im
Rahmen des oben genannten Verbundprojektes unabhängig ermittelten molekularen
Diagnosen verglichen. Hierbei ergab sich eine Übereinstimmung in 37 von 40
Fällen (93%). KONKLUSION: Der Markergenprädiktor repräsentiert eine neue
Signatur, um das BL vom DLBCL auf Basis ihrer Genexpression
differentialdiagnostisch reproduzierbar abzugrenzen. Dabei erweitert der
Markergenprädiktor die WHO-Definition des BL auf Gewebeproben mit der
Morphologie eines DLBCL, auf Proben ohne IG-MYC-Translokation sowie auf Proben
mit Expression des BCL2-Proteins. Eine direkte Übertragbarkeit dieser Befunde
in die klinische Praxis sollte - unter Berücksichtigung der hochsignifikanten
Ergebnisse des Verbundprojektes- in prospektiven kontrollierten Studien
überprüft werden.
de
dc.description.abstract
BACKGROUND: The distinction between Burkitt s lymphoma (BL) and diffuse large
B-cell lymphoma (DLBCL) is crucial because these two lymphoma entities receive
different treatment regimens. Using the current diagnostic criteria of the WHO
classification (morphology, immunophenotype, and genetic abnormalities), a
reliably reproducible diagnosis can only be established in a proportion of
cases. The purpose of this study was to examine whether gene expression
profiling could provide a more precise diagnostic delineation between BL and
DLBCL. METHODS: 294 mature aggressive B-cell lymphomas were screened for cases
with a high tumour content (more than 70% tumour cells) and with undegraded
high quality RNA. A total of 40 cases fulfilled these requirements. From the
RNA of these cases, I performed gene expression profiling employing the
Affymetrix U133A GeneChip. To build a molecular classifier on the basis of
differential gene expression, I defined a training-set of 20 cases comprising
only lymphomas with a reliably and reproducible diagnosis of either BL or
DLBLC. Within this training-set the 100 most significantly differentially
expressed marker-genes between both entities were identified and used for the
prediction of a molecular diagnosis for all 40 lymphomas. This doctoral work
was embedded in a Network Project of the Deutsche Krebshilfe where additional
180 mature aggressive B-cell lymphoma cases were transcriptionally profiled
and an independent molecular predictor was defined. The results of the two
different class predictions were compared. RESULTS: From the total of 40
analysed aggressive mature lymphoma cases the molecular marker-gene classifier
of this work identified 20 samples as BL including all training-set cases that
were doubtlessly diagnosed as BL by the means of the WHO criteria. Three of
the classifier defined BL had the morphologic features of DLBCL and one case
the morphologic appearance of an unclassifiable mature aggressive large B-cell
lymphoma. 17 out of 20 classifier defined BL carried an IG-MYC translocation.
Among the whole collection of 40 lymphomas the classifier identified 18 cases
as DLBCL. All of these cases were morphologically DLBCL and in one case an IG-
MYC-translocation was detectable. Two of 40 cases were non-classifiable by the
identified classifier since they displayed a gene expression pattern with
features of both diagnostic groups. One of these cases was not diagnosable
according to the WHO criteria whereas the other one had the morphological
appearance of a BL. Both cases showed an IG-MYC translocation. The comparison
of the marker-gene prediction of this work and the molecular BL prediction -
as described by the above mentioned Network Project of the Deutsche Krebshilfe
- showed a concordance of the two diagnostic predictions in 37 out of 40 cases
(93%) CONCLUSION: The marker-gene classifier provides a new molecular
signature to distinguish BL from DLBCL and extends the spectrum of the WHO
definition of BL to lymphomas with the morphologic characteristics of DLBCL
and to cases without an IG-MYC translocation.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Gene expression profiling
dc.subject
diffuse large b-cell
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Molekulare Abgrenzung des Burkitt-Lymphoms vom diffusen großzelligen B-Zell-
Lymphom durch Microarray-basierte Genexpressionsanalysen
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Michael Hummel
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Peter Daniel
dc.date.accepted
2008-06-01
dc.date.embargoEnd
2008-06-13
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003760-3
dc.title.translated
Molecular Distinction between Burkitt s Lymphoma and Diffuse Large B-Cell
Lymphoma from Gene Expression Profiling
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000003760
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2008/260/
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dcterms.accessRights.dnb
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dcterms.accessRights.openaire
open access