Charakterisierung von CD25+ regulatorischen T Zellen

Abstract

Regulatorische T Zellen sind ein zentrales Element bei der Kontrolle der peripheren immunologischen Selbst-Toleranz in Säugetieren. Aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften überwachen sie im Zusammenspiel mit weiteren Zellen des Immunsystems wie z.B. dendritischen Zellen (DC) und natürlichen killer T Zellen (NKT) zahlreiche Immunreaktion und sind in der Lage CD4+ und CD8+ T Zellen als auch B Zellen spezifisch zu regulieren. Im Thymus entstandene natürliche CD25+ CD4+ regulatorische T Zellen (Treg) scheinen bei diesem Prozess eine Hauptrolle einzunehmen. Mit dieser Analyse wurde gezeigt, dass Treg Zellen entgegen früheren Vorstellungen eine heterogene Population darstellen. Anhand der Expression vom Chemokinrezeptor CCR6 kann eine neue Subpopulationen von Effektor-Gedächtniszell ähnlichen Treg (TREM) definiert werden. Diese Treg Subpopulation zeigt einen charakteristischen Gedächtniszell-Phänotyp und weitere typische Eigenschaften, die sie von CCR6 negativen Treg, welche einen vorwiegend naiven Phänotyp zeigen, unterscheidet. TREM entstehen nach Antigenkontakt im Beisein weiterer Faktoren aus CCR6 negativen Treg und scheinen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von peripheren Inflammationen im entzündeten Gewebe einzunehmen. Hier scheinen sie die direkten Gegenspieler von konventionellen Effektor-Gedächtniszellen (TEM) zu sein. Neben dem typischen Gedächtniszell Phänotyp unterscheidet sich diese Population auch funktionell von CCR6 negativen Treg. Im Gegensatz zu CCR6- CD25+ T Zellen exprimieren TREM nach wiederholten Antigenkontakt hohe Mengen an IL10 und haben die Fähigkeit eine IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) Expression nach Ko-Kultivierung in CD11c+ DC zu induzieren. Eine zur Maus analoge Population von CCR6+ TREM kann auch im Menschen gefunden werden. Humane Effektor-Gedächtniszell ähnliche Treg können zusätzlich über eine hohe CLA (cutaneous lymphocyte antigen) und niedrige α4 Integrin (CD49d) Expression definiert werden. Sie zeigen die höchste Foxp3 Proteinexpression unter CD25high regulatorischen CD4+ T Zellen und scheinen daher möglicherweise die effektivste Treg Population im Menschen zu sein. Die differentielle Adhäsionsmolekül Ausprägung ermöglicht eine selektive Kontrolle der Treg oder effektor T Zell- (Teff) Rekrutierung zum Entzündungsherd und scheint somit ein entscheidender Faktor zur Steuerung der Balance zwischen Treg und Teff zu sein. Auch im Thymus kann eine CCR6 Expression auf CD25+ ausprägenden T Zellen nachgewiesen werden. Die Chemokinrezeptor Expression scheint im Gegensatz zur peripheren CCR6 Ausprägung jedoch transient zu sein und eine besondere Stufe während der Reifung von Treg Vorläuferzellen zu markieren. CCR6+ Thymozyten exsprimieren noch intermediäre Mengen von CD8 und zeigen einen aktivierten, unreifen Phänotyp, während sie schon voll funktionsfähig sind und hohe Mengen an Foxp3 ausprägen. Interessanterweise kann mit zunehmenden Alter der Tiere eine höhere Anzahl an CCR6+ Treg Vorläuferzellen im Thymus detektiert werden. CCR6+ CD25+ Thymozyten stellen daher wahrscheinlich eine Vorstufe von reifen Treg Vorläuferzellen dar, die möglicherweise im Zusammenhang mit einem speziellem Selektionsmechanismus im Thymus steht.

Regulatory T cells are a central element for the control of the peripheral immunological self-tolerance in mammals. Based on their special characteristics they are able to control numerous immune reactions. By the interplay with other cells of the immune system like e.g. dendritic cells (DC) and natural killer T cells (NKT) they are able to specifically regulate CD4+ T cells, CD8+ T cells and B cells. CD25+ natural regulatory T cells (Treg) emerge in the thymus and seem to take a leading role in this process. With this analysis it was shown that Treg cells represent a heterogeneous cell population contrary to past studies. Based on the expression of the chemokinereceptor CCR6, a new subpopulation can be defined as effector/memory- like Treg (TREM). This Treg subpopulation shows characteristic effector/memory phenotype as well as further typical traits, that distinguishes it from CCR6 negative Treg, which show a predominantly naive phenotype. TREM develop after antigen contact, most likely in the presence of additional factors from CCR6 negative Treg and seem to take an important role in the control of peripheral inflammations directly within inflamed tissues. Here they seem to be the direct counterparts of conventional effector/memory cells (TEM). In addition to the typical memory phenotype, this population also differs functionally from CCR6 negative Treg. In contrast to CCR6- CD25+ T cells, TREM express, after repeated antigen contact, high quantities of IL10 and are able to induce IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) expression of CD11c+ DC after co-cultivation with these cells. An analogous population to the mouse CCR6+ TREM can also be found in humans. Human effector/memory-like Treg can be defined additionally by a high expression of CLA (cutaneous lymphocyte antigen) and a low alpha4 Integrin (CD49d) expression. They show the highest Foxp3 protein expression of CD25high regulatory CD4+ T cells and therefore seem to be the most effective Treg population in humans. The differential adhesionmolecule expression enables a selective control of the Treg or effector T cell (Teff) recruitment to the inflamed tissue and seems to be therefore a decisive factor for the control of the balance between Treg and Teff. Also in the Thymus, CCR6 can be found on CD25+ expressing T cells. The chemokinereceptor expression however seems to be transient in contrast to the peripheral CCR6 expression and marks a special step during the maturation of Treg precurser cells. CCR6+ thymocytes still express intermediate levels of CD8 and they show an activated, premature phenotype, although they express high quantities of Foxp3 and are fully functional. Interestingly, a higher amount of CCR6+ Treg in the Thymus can be detected with increasing age. CCR6+ CD25+ thymocytes appear therefore to represent an initial stage of Treg precursers, that stands most likely in connection with a special selection mechanism of these cells in the thymus.