dc.contributor.author
Seeringer, Angela
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:12:51Z
dc.date.available
2007-11-07T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/743
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4945
dc.description
Gesamtdissertation
dc.description.abstract
Diese Arbeit baut auf einer klinischen Studie zum Einfluss der
CYP2D6-Genduplikation auf die Pharmakokinetik von Metoprolol in gesunden
Probanden auf. Ziel der Arbeit war es durch eine erweiterte Genotypisierung
von CYP2D6-Allelen, welche eine verminderte oder eine erhöhte CYP2D6-Aktivität
bedingen, eine über die übliche Einteilung in Schnell- (EM) und Ultraschnell-
Metabolisierer (UM) hinausgehende genauere Klassifikation für den
Metabolisierungsstatus von CYP2D6 zu finden. Hierfür wurde das Konzept der
semiquantitativen Gendosis von CYP2D6 erstellt und anhand des Einflusses auf
den Metabolismus von Metoprolol in vivo enantioselektiv untersucht.
Genotypisiert wurden neben den vermindert aktiven Allelen CYP2D6*9, *10 und
*41 auch die aktiven Allele CYP2D6*2 und CYP2D6*35. Die pharmakokinetischen
Daten von R- und S-Metoprolol sowie deren Metaboliten (SS-Metoprolol, SR-
Metoprolol, RS-Metoprolol, RR-Metoprolol) wurden mittels High Performance
Liquid Chromatographie (HPLC) erhoben. Für die Feinklassifizierung der
CYP2D6-Aktivität in semiquantitative Gendosen wurde jedem Allel entsprechend
der vorhergesagten Enzymaktivität ein Wert zwischen 0 und 1 zugeordnet und die
semiquantitative Gendosis anhand des Genotyps als Summenwert der einzelnen
Allele errechnet. Das Vorliegen einer Duplikation führte jeweils zu einer
Verdopplung des Punktwertes des dupliziert vorliegenden Allels. So erhielten
die für den EM-Phänotyp kodierenden Genotypen 1,5 oder 2, die für den UM-
Phänotyp kodierenden Genotypen 2,5 oder 3 Punkte. Anschließend wurde diese
Einteilung anhand pharmakokinetischer Parameter von Metoprolol überprüft,
wobei sich ein signifikanter Einfluss der semiquantitativen CYP2D6-Gendosis
zeigte. Eine Enantioselektivität des Einflusses konnte dabei nicht
festgestellt werden. Um genauere Aussagen über die Aktivität von CYP2D6 machen
zu können, sollte eine Genotypisierung, insbesondere für die Abgrenzung
Schnell- versus Ultraschnell-Metabolisierer, auch die Bestimmung der Allele
mit herabgesetzter und erhöhter Enzymaktivität erfassen.
de
dc.description.abstract
The background of this thesis was a clinical study on metoprolol as a CYP2D6
probe drug studying the influence of the CYP2D6 gene-duplication on
pharmacokinetics of metoprolol in healthy volunteers. The aim of our study was
to generate a more precise classification of the activitiy of CYP2D6 taking
the contribution of alleles with decreased or increased activity into account.
For this reason we further genotyped the study participants for CYP2D6, and
established a concept of semiquantitative gene dosages validated with the
pharmacokinetic data on metoprolol which was additionally analysed in an
enantioselective way. We genotyped the reduced active alleles CYP2D6*9, *10
and *41 as well as the active alleles CYP2D6*2 and *35. Pharmacokinetic data
of R- and S-Metoprolol as well as of the metabolites (SS-Metoprolol, SR-
Metoprolol, RS-Metoprolol and RR-Metoprolol) were detected using High
Performance Liquid Chromatographie (HPLC). To categorize the CYP2D6-activity
into semiquantitative genedoses we assigned each allele a value between 0 and
1 according to the predicted enzyme activity and calculated the
semiquantitative genedoses with the genotype as cumulative value of the
individual alleles. The existance of a duplication led to a duplication of the
value of the duplicated allele. Therefore the genotypes, which encoded for the
EM-phenotype received 1.5 or 2.0, the genotypes, which encoded for the UM-
phenotype received 2.5 or 3.0 points. The correlation between CYP2D6 activity
score and pharmacokinetic parameters of racemic metoprolol was stronger than
with the classical classification into ultrarapid and extensive metabolizer.
The influence of CYP2D6 on kinetics of the enantiomers of metoprolol was
neglectible. To specify the CYP2D6-activity, especially for the
differentiation between extensive and ultrarapid metabolizers, the genotyping
should include the alleles which encode for reduced as well as for increased
enzyme activity.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
genetic polymorphism
dc.subject
semiquantitative gene dose
dc.subject
pharmacokinetic
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Untersuchung des Konzeptes der semiquantitativen CYP2D6-Gendosis bei
Ultraschnellmetabolisierern im Vergleich zu Schnellmetabolisierern anhand der
Pharmakokinetik von S- und R-Metoprolol
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Julia Kirchheiner
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Uwe Fuhr
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Ivar Roots
dc.date.accepted
2007-12-07
dc.date.embargoEnd
2008-02-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003381-6
dc.title.translated
Analysis of the concept of semiquantitative CYP2D6-gene dose in ultrarapid
metabolizers compared to extensive metabolizers according to the
pharmacokinetic of S- and R-metoprolol
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000003381
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/756/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000003381
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access