Einfluss von Polymorphismen im Multidrug resistance Gen Typ 1 (ABCB1) auf die Single dose Kinetik von Digoxin

Abstract

Ziele: Ein nichtkodierender Single-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) in Exon 26 3435C>T des hoch polymorphen MDR1-Gens, welches für das Genprodukt P-gp kodiert, zeigte Veränderungen in der Digoxin-Absorption nach P-gp-Induktion mittels Rifampicin oder nach mehrmaliger oraler Gabe von Digoxin. Ziel der Studie war die Untersuchung der Effekte des am besten bekannten MDR1-SNP im Bezug auf die Digoxin- Absorption nach einmaliger oraler Gabe von Digoxin in einem größeren Probandenkollektiv ohne Prämedikation. Methoden: 50 gesunde Kaukasier zwischen 18 und 40 Jahren wurden eingeschlossen. Die Probanden erhielten nüchtern eine einmalige orale Dosis von 1 mg Digoxin. Die venösen Blutabnahmen erfolgten zur Bestimmung des pharmakokinetischen Profils in einem Zeitintervall von 4 h nach oraler Einnahme. Ergebnisse: AUC (0,4h), Cmax und tmax, welche als Indikatoren für die Digoxin-Absorption gelten, zeigten keine signifikanten Unterschiede in allen untersuchten Genotypgruppen. Im Besonderen konnte kein signifikanter Unterschied der pharmakokinetischen Parameter zwischen homozygoten Trägern des C- und T-Allels in Exon 26 3435 (AUC(0,4h) 9,24 und 9,38 micro gl-1h, Cmax 4,73 und 3,81 micro gl-1, tmax 0,83 und 1,14h) eruiert werden. Zusammenfassung: Diese Ergebnisse sind möglicherweise auf die überschrittene maximale Transportkapazität des intestinalen P-gp bei einer Dosierung von 1mg oral zurückzuführen.

AIMS: A noncoding single nucleotide polymorphism (SNP) in exon 26 3435C > T of the highly polymorphic MDR1 gene has been demonstrated to alter digoxin absorption after induction of the MDR1 gene product P-glycoprotein by rifampicin or after multiple oral dosing. The aim of the study was to investigate the effects of the major known MDR1 SNPs on the absorption of digoxin after a single oral dose in a large sample without drug pretreatment. METHODS: Fifty healthy white male subjects between the age of 18 and 40 years were enrolled. Following an overnight fast, all subjects received a single oral dose of 1 mg digoxin. Venous blood samples were taken at intervals up to 4 h post dose to obtain a pharmacokinetic profile. RESULTS: AUC(0,4 h), Cmax and tmax, used as indices of digoxin absorption, were not significantly different in any of the genotype groups tested. In particular, there was no significant difference between homozygous carriers of the C and T allele in exon 26 3435 (AUC(0,4 h) 9.24 and 9.38 micro gl-1 h, Cmax 4.73 and 3.81 micro gl-1, tmax 0,83 and 01.14 h). CONCLUSIONS: This lack of effect of the major MDR1 SNPs on digoxin absorption might be explained by saturation of the maximum transport capacity of intestinal Pgp at the dose used.