Der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor Insm1 (IA-1) ist essentiell für die Entwicklung von pankreatischen beta-Zellen

Abstract

Defekte in der Entwicklung der endokrinen Zellen im Pankreas haben einen Insulinmangel zur Folge, der Diabetes mellitus verursacht. Reife Hormon- produzierende Zellen entstehen im Pankreasepithel aus Vorläuferzellen, die von Notch-Signalen und dem Transkriptionsfaktor Ngn3 spezifiziert werden. Eine nachgeschaltete Kaskade von Transkriptionsfaktoren induziert und kontrolliert die terminale Differenzierung der endokrinen Zellen. Kürzlich wurde von anderen Wissenschaftlern beschrieben, dass der Zinkfinger-Faktor Insm1 (IA-1) in Insulinomazellen und anderen neuroendokrinen Zelllinien exprimiert wird. Ich analysierte die Rolle von Insm1 in der Pankreasentwicklung von Mäusen. Die Expression von Insm1 war im Pankreas auf differenzierende und adulte endokrine Zellen beschränkt. Der Phänotyp einer Nullmutation von Insm1 wurde an homozygoten Insm1lacZ-Mäusen untersucht, die mittels homologer Rekombination und der embryonalen Stammzelltechnologie erzeugt worden waren. Ich zeigte, dass Insm1 für die terminale Differenzierung der endokrinen Zellen benötigt wird. Endokrine Vorläufer wurden im Pankreas von Insm1-mutanten Tieren korrekt gebildet. Die Zahl der Insulin+ Zellen war jedoch deutlich reduziert und α-Zellen entstanden verspätet. Des Weiteren beeinträchtigte die Insm1-Mutation die korrekte Expression des Transkriptionsfaktor- Netzwerks, das die Differenzierung der α\- und β-Zellen kontrolliert. Die Anreicherung von Proteinen, die die Hormonprozessierung und -sekretion steuern, ist ein Meilenstein in der Entwicklung endokriner Zellen. Ich beobachtete eine stark verminderte Expression der entsprechenden Gene in allen endokrinen Zelltypen im Pankreas von Insm1-mutanten Tieren. Insm1 kontrolliert also ein Expressionsprogramm für Hormone und für Proteine der Sekretionsmaschinerie. Meine genetischen Analysen zeigten eine Schlüsselrolle von Insm1 in der Differenzierung der endokrinen Zellen des Pankreas.

Defects in the development of pancreatic endocrine cells result in insulin deficiency that causes Diabetes mellitus. Mature hormone producing cells are generated from progenitor cells that are specified in the pancreatic epithelium by Notch signals and the transcription factor Ngn3. A downstream cascade of transcription factors induces and controls the terminal differentiation of endocrine cells. The Zinc-finger factor Insm1 (IA-1) was previously described by others to be expressed in insulinomas and other neuroendocrine cell lines. I analyzed the role of Insm1 in the developing pancreas of mice. Insm1 expression in the pancreas was restricted to differentiating and adult endocrine cells. The phenotype of an Insm1 null mutation was analyzed in homozygous Insm1lacZ mice generated by homologous recombination and the embryonic stem cell technology. I demonstrated that Insm1 is indispensable for the terminal differentiation of endocrine cells. Endocrine progenitors were correctly generated in the pancreas of the Insm1 mutant animals. However, the number of insulin+ cells was markedly reduced and α-cells appeared delayed. Furthermore, the Insm1 mutation affected the correct expression of the transcriptional network known to control the differentiation of α\- and β-cells. The accumulation of factors for hormone processing and secretion is a hallmark of endocrine development. I observed a strong down- regulation of the corresponding genes in all endocrine cell types in the pancreas of Insm1 mutant animals. Insm1 thus controls an expression program for hormones and for proteins of the secretory machinery. My genetic analysis has revealed a key role of Insm1 in differentiation of pancreatic endocrine cells.