dc.contributor.author
Wittenberg, Claudia
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:04:59Z
dc.date.available
2015-11-25T12:04:22.150Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7366
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11565
dc.description.abstract
Ein konstanter Sauerstoffaustausch in der Lunge durch eine intakte Membran
zwischen Atemwe- gen und Blutgefäßen ist essentiell für den Menschen und
wird von fein abgestimmten Regulations- mechanismen aufrechterhalten. Durch
inflammatorischen und hydrostatischen Stress kann es zu einer Schädigung
dieser Membran kommen mit dramatischen Folgen für Organ und Organismus.
Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass die endotheliale
Albuminpermeabilität intakter pul- monaler Kapillaren fast ausschließlich
durch caveolär vermittelte Transzytose aufrechterhalten wird. Die
endotheliale Permeabilitätssteigerung unter pathologischen Bedingungen wurde
in der Vergangenheit hingegen ausschließlich einer Störung parazellulärer
Endothelkontakte angelastet. In der vorliegenden Arbeit konnte mithilfe der
Intravital- und Elektronenmikroskopie erstmals gezeigt werden, dass unter
inflammatorischem Stress mindestens ein Teil der endothelialen Hyper-
permeabilität tatsächlich auf einen erhöhten transzellulären Transport
zurückzuführen ist. Dieser wird offenbar durch die saure Sphingomyelinase
reguliert, da ihre Inhibition zu einer Reduktion des Transzytoseanstiegs
führte. Im Gegensatz dazu sahen wir unter akutem hydrostatischen Stress keine
Steigerung des transzellu- lären Transports; hier scheint es tatsächlich
allein durch zelluläre Kontraktion und Desintegration interendothelier
Kontakte zu vermehrter Permeabilität zu kommen. Im Gegenteil, wir sahen in
den elektronenmikroskopischen Untersuchungen sogar deutlich weniger
goldmarkierte Albuminmole- küle in Caveolen, was auf eine inverse Beziehung
zwischen trans- und parazellulärer Permeabilität hinweist. In Gefäßen, die
chronischem hydrostatischen Stress ausgesetzt waren, sahen wir nur einen
leichten Anstieg der Albuminextravasation, was auf die Effektivität des
pulmonal-vaskulären Remodelings als Adaptationsmechanismus verweist. Es
konnte sowohl unter inflammatorischem-, als auch hydrostatischem Stress ein
Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration beobachtet werden, was auf
die Verbindung zwischen Transzytose und Calciumsignalweg hinweist. Die
vorliegende Arbeit gewährt neue wesentliche Einblicke in die Pathophysiologie
des inflamma- tionsbedingten Lungenödems und weist auf den Signalweg der
sauren Sphingomyelinase als mög- liches Ziel einer therapeutischen
Intervention in diesem Szenario hin. Zudem lassen die erbrachten Ergebnisse
Zweifel an der bisher geltenden Definition und Messung des
Permeabilitätsödems aufkommen, da Albuminextravasation per se, wie wir
zeigen konnten, kein eindeutiger Parameter für eine gestörte parazelluläre
Endothelbarriere darstellt. Dies ist sowohl von experimenteller als auch
diagnostischer Relevanz.
de
dc.description.abstract
The constant exchange of oxygen between the respiratory tract and blood
vessels in the lung through an intact membrane is essential for human beings.
It is maintained by finely tuned regu- latory mechanisms. Under certain
circumstances, such as inflammatory and hydrostatic stress, this membrane can
be damaged with fatal consequences for the organism. Numerous studies show
that caveolae-mediated transcytosis is the major process for albumin to leave
pulmonary microvessels under physiological conditions. However, no results
about transcytosis under inflammatory or hydrostatic stress have been
published so far. For the first time the present study shows by the use of
intravital and electron microscopy, that the increase in permeability under
inflammatory stress has to, at least partly, be attributed to an incre- ased
transcellular transport. This transport seems to be regulated by the acid
sphingomyelinase, as its inhibition, results in the reduction of transcytosis.
By contrast, transcellular transport was not increased by hydrostatic stress.
In this case cellular contractions and disintegration of interendothelial
contacts seem to be in fact the only cause of increased permeability of
albumin. We could even see a decrease of electronmicroscopically visible
goldlabeled albumin molecules in caveolae, which indicates an inverse
relationship between trans- and paracellular permeability. In vessels exposed
to chronic hydrostatic stress no increase in the extravasation of albumin
could be noticed, which indicates the efficiency of pulmonary vascular
remodeling as an adaption mechanism. Both under inflammatory and hydrostatic
stress an increase in intracellular calcium concentration was observed, which
points to the connection of transcytosis and the calcium pathway. The current
study allows a new substantial insight into the pathophysiology of
permeability type pulmonary oedema and hints at the pathway of acid
sphingomyelinase as a possible target of the- rapeutic intervention.
Additionally, it questions the currently applied definition and measurement of
permeability type oedema since the extravasation of albumin as such is not a
specific indicator of a malfunction of the paracellular endothelial barrier.
This finding is both of experimental and diagnostic relevance.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
acid sphingomyelinase
dc.subject
pulmonary capillaries
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Inflammatorischer Stress induziert die endotheliale Transzytose in pulmonalen
Kapillaren über den Signalweg der sauren Sphingomyelinase
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2015-12-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100379-8
dc.title.translated
Inflammatory stress induces endothelial transcytosis in pulmonary capillaries
by the acid sphingomyelinase
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100379
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000017912
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access