Eignung pankreatischer Inselhormonrezeptoren für die experimentelle Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas

Abstract

Eine gestörte Sekretion und Wirkung pankreatischer Inselhormone trägt beträchtlich zur Hyperglykämie des Diabetes mellitus Typ 2 bei. Zu den wesentlichen Merkmalen dieser Erkrankung gehören periphere Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, Hyperglukagonämie und Adipositas. Die Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 2 nimmt zu, der Krankheitsprogress lässt sich trotz Basismaßnahmen, medikamentöser und Insulintherapie häufig nicht aufhalten. Kürzlich wurden nichtpeptiderge, oral bioverfügbare Agonisten und Antagonisten für die pankreatischen Inselhormonrezeptoren entwickelt. Ziel vorliegender Untersuchungen ist es zu prüfen, ob die Anwendung dieser neuartigen Modulatoren der Inselhormonrezeptoren, eine sinnvolle Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas bieten kann. Niedermolekulare Agonisten für Somatostatinrezeptoren, Insulinrezeptor-Aktivatoren sowie Glukagonrezeptor- Antagonisten wurden in Tiermodellen des Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas eingesetzt und ihre Effekte auf die metabolischen Determinanten beider Erkrankungen untersucht. Die Studien zeigen, dass Agonisten für Somatostatinrezeptoren, Insulinrezeptor-Aktivatoren sowie Glukagonrezeptor- Antagonisten die Hyperglykämie, Hyperglukagonämie, Insulinresistenz sowie das Körpergewicht in Tiermodellen des Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas günstig beeinflussen können. Zusammenfassend stellt die Aktivierungen von Somatostatin-, Insulinrezeptoren und die Antagonisierung Glukagonrezeptor- abhängiger Wirkungen durch oral-bioverfügbare Pharmaka eine neuartige, alternative und weiter zu evaluierende Therapieoption für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und/oder der Insulin-resistenten Adipositas dar.

Impaired secretion and action of pancreatic islet hormones significantly contributes to hyperglycemia in Type 2 diabetes. Hallmarks of Type 2 diabetes are hyperglycemia, peripheral insulin resistance, hyperinsulinemia, hyperglucagonemia and obesity. The incidence of Type 2 diabetes is constantly increasing and despite life-style modification, antidiabetic medication or administration of exogenous insulin the disease progresses. Recently, orally bioavailable non-peptidal agonists and antagonists for the pancreatic islet hormones have been developed. Aim of the current study is to evaluate whether modulators of pancreatic hormone receptors provide a therapeutic option for the insulin-resistant, obese Type 2 diabetics and for obesity. Small molecule somatostatin agonists, insulin receptor activators and glucagon receptor antagonists were used in animals with experimentally-induced Type 2 diabetes as well as in animal models of diet-induced obesity and their effects on crucial metabolic determinants were characterized. The study demonstrates that somatostatin agonists, insulin receptor activators and glucagon receptor antagonists can alleviate hyperglycemia, insulin resistance and hyperglucagonemia and reduce body weight in animal models of Type 2 diabetes and obesity. In summary, results of these studies implicate that activation of receptors for somatostatin and insulin as well as antagonism of glucagon receptors by orally-bioavailable agents may provide a potential therapeutical option for Type 2 diabetes and obesity.