Der Einfluss von Sevelamer auf die Pharmakokinetik von Cyclosporin A und Mycophenolat Mofetil bei Patienten nach Nierentransplantation

Abstract

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln können zu Veränderungen ihrer Blutspiegel führen. Bei Absinken der Blutspiegel immunsuppressiver Medikamente kann es zu Abstoßungsreaktionen kommen; bei Ansteigen der Blutspiegel treten vermehrt Nebenwirkungen auf. Ziel der vorliegenden Studie war es, die pharmakokinetische Interaktion des phosphatbindenden Harzes Sevelamer (Renagel®) mit den Immunsuppressiva Cyclosporin A (CyA; Sandimmun Optoral®) und Mycophenolat Mofetil (MMF; Cellcept®) zu untersuchen. Sevelamer könnte dabei als enteral nicht-resorbierbares Harz einen Komplex mit CyA oder MMF bilden. Desweiteren könnte Sevelamer aufgrund seiner Eigenschaft, Gallensäuren zu binden, die Resorption oder den enterohepatischen Kreislauf beider Medikamente verändern. Es wurden 10 erwachsene und 8 pädiatrische nierentransplantierte Patienten untersucht. Eine 12-Stunden-Kinetik (10 Punkte) für CyA und MPA (Mycophenolsäure, immunsuppressiv aktiver Metabolit des MMF) wurde jeweils am Tag 1 (ohne Sevelamer), am Tag 2 (nach einmaliger Sevelamer-Einnahme) und am Tag 7 (nach 4-tägiger Einnahme von Sevelamer) durchgeführt. Untersucht wurden die pharmakokinetischen Parameter Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), Maximalkonzentration (cmax), Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (tmax) und Talspiegel (cTal) jeweils für monoklonales CyA, polyklonales CyA und MPA. Sevelamer zeigte kaum Einfluss auf die Pharmakokinetik von monoklonalem CyA. Die Bestimmung von CyA und Metaboliten mittels eines polyklonalen Assays ergab zwar eine signifikante Verminderung der AUC (um 13 bis 14 %) nach 4-tägiger Sevelamer-Einnahme, die jedoch im Hinblick auf die hohe intraindividuelle Variabilität der CyA-Kinetik als gering einzuschätzen ist. Dennoch erscheint es möglich, dass Sevelamer die Pharmakokinetik einzelner CyA-Metabolite beeinflusst. Ob verminderte Blutspiegel der CyA-Metabolite eine klinische Bedeutung haben, kann aufgrund mangelnder Kenntnisse ihres immunsuppressiven Potentials nicht sicher abgeschätzt werden. Für Mycophenpolat Mofetil resultierte dagegen bereits eine einmalige Einnahme von Sevelamer in einer signifikanten Verringerung der AUC (um 20 %) sowie der cmax (um 32 %). Im Hinblick auf die hohe intraindividuelle Variabilität der MPA-Pharmakoki-netik sind die Veränderungen zwar gering, eine Interaktion zwischen Sevelamer und MMF kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine weiteren Erfahrungen zur Interaktion zwischen Sevelamer und MMF vorliegen, muss von sinkenden MPA-Blutspiegeln bei gleichzeitiger Sevelamer-Therapie ausgegangen werden, welche sich negativ auf die Transplantatfunktion auswirken könnten. Eventuell kann durch zeitlich versetzte Einnahme beider Medikamente eine Interaktion vermindert werden. Um der Gefahr einer Transplantatabstoßung vorzubeugen, wird empfohlen, sowohl die CyA- als auch die MPA-Blutspiegel zu Beginn einer Sevelamer-Therapie nierentransplantierter Patienten sorgfältig zu kontrollieren.

BACKGROUND: After renal transplantation patients with insufficient graft function may require phosphate binders. To avoid graft failure it is important to know, if sevelamer, a new calcium-free phosphate binder, effects the pharmacokinetics of the two immunosuppressants cyclosporin A (cyA) and mycophenolate mofetil (mmf, pharmacologic activ metabolite: mycophenolic acid, mpa). METHODS: We examined ten adults and eight children . All of the patients were treated with cyA (Sandimmun Optoral), three adults and eight children were additionally treated with mmf. A twelve-hour pharmacokinetic profile was performed without sevalamer (day 1), after single dose (day 2) and after four days of sevalamer-treatment (day 7). CyA-levels were measured with both a monoclonal assay (CEDIA) for cyA alone and a polyclonal assay (FPIA) for cyA and metabolites. mmf-levels were masured with EMIT assay. RESULTS: Sevelamer had no significant effect on CyA-pharmacokinetics [area under the curve (auc), peak concentration, time of cmax, trough levels (ctrough)]. Only the pharmacokinetics of some metabolites may be influenced significantly. mpa- levels showed a significant reduction: after single dose of sevelamer, auc was reduced by 20% (p = 0,015)and cmax was reduced by 32% (p = 0,036). After 4 days intake of sevelamer, mpa-levels were reduced even more. CONCLUSIONS: CyA- phamacokinetics are not influenced by the intake of sevelamer. Sevelamer does significantly reduce the blood-levels of mpa. We suggest, that the mpa-levels should be meassured and the mmf-dose should be adjusted to compensate for its reduced intake. It could be helpfull to administer sevelamer about two hours after the intake of mmf so that mpa has already largely been absorbed. We suggest to take the same precautions for other immunosuppressants, too.