Genetische Variation im Exon 7 des endothelialen NO-Synthase-Gens und ihre Bedeutung für Präeklampsie

Abstract

Die Pathogenese der Präeklampsie hat eine wichtige genetische Komponente. Während einer Präeklampsie ist der NO-cGMP-Stoffwechsel gestört, was zu einem NO-Mangel und zu einer reduzierten endothelabhängigen Vasodilatation führt. Möglicherweise ist diese Beeinträchtigung des NO-Stoffwechsels bei Präeklampsie genetisch bedingt. Präeklampsie wurde in einigen Assoziationsstudien mit einem häufig vorkommenden Polymorphismus (894G>T) im Gen für die endotheliale NO-Synthase korreliert. Diese Variante scheint auch eine Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen zu spielen, für welche die Präeklampsie selbst auch einen Risikofaktor darstellt. Ziel dieser Fall- Kontroll-Studie war es zu eruieren, ob dieser Polymorphismus die Erkrankungsanfälligkeit für eine Präeklampsie in einer deutsch-türkischen Population beeinflusst. Die Studie untersuchte 80 Präeklampsiepatientinnen und 80 gesunde Schwangere der Kontrollgruppe, welche hinsichtlich des NOS3 894G>T-Polymorphismus mit einer automatischen Sequenzierung genotypisiert wurden. In der Präeklampsiegruppe (GG 56 %, GT 41 %, TT 3 %) und in der Kontrollgruppe (GG 63 %, GT 35 %, TT 3 %) zeigte sich eine ähnliche Verteilung der Genotypen. Wir beobachteten eine geringe Häufung von T-Allelträgerinnen in der Präeklampsiegruppe jedoch ohne statistische Signifikanz (OR 1,3, [95 % KI 0,7 – 2,4], p = 0,42). Präeklamptische T-Allelträgerinnen (GT+TT) gebaren signifikant häufiger Frühgeborene (p = 0,04) und Neugeborene mit einem niedrigeren Geburtsgewicht (p = 0,01) verglichen mit präeklamptischen G-Allelträgerinnen (GG). Wie zu erwarten wurden Primiparität und Übergewichtigkeit als Risikofaktoren für eine Präeklampsie identifiziert (p < 0,0005, p = 0,001). Für das Neugeborene erhöhte sich durch eine Präeklampsie das Risiko für Frühgeburtlichkeit (p < 0,0005), eine intrauterine Wachstumsretardierung (p = 0,001), eine Entbindung durch Kaiserschnitt (p < 0,0005) und eine reduzierte postpartale Adaptation mit einem Apgar nach der 1. Minute < 7 (p = 0,014). Des Weiteren konnte ein erhöhter Widerstand der fetomaternalen Gefäße in der Doppler-Ultraschall-Untersuchung bei Aufnahme mit einer Präeklampsie korreliert werden (p < 0,0005). Zusammenfassend haben Assoziationsstudien komplexer Erkrankungen widersprüchliche und schlecht reproduzierbare Ergebnisse geliefert. Als Gründe hierfür wurden Stratifizierungsfehler, phänotypische Variabilität und ethnische Heterogenität diskutiert. Heute geht man davon aus, dass bei komplexen genetischen Erkrankungen wie die Präeklampsie mehrere Gene mit jeweils kleinen bis moderaten Effekten der einzelnen Varianten die genetische Suszeptibilität erhöhen. Diese Studie hatte jedoch eine zu geringe Power kleine genetische Effekte zu detektieren. In Zukunft sollte eine genomweite Studie, die zahlreiche Varianten und Tausende von Probandinnen einschließt, durchgeführt werden.

Pre-eclampsia is thought to have an important genetic component and is known to be a multifactorial disease. During pre-eclampsia the NO-cGMP-pathway is altered leading to a lack of NO and a diminished endothelium-derived vasodilatation. We hypothesize there is a genetic cause for the decrease in nitric oxide production in pre-eclampsia. Pre-eclampsia has been associated in some studies with a common NOS3-gene 894G>T polymorphism in the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase. The same variant was reported to play a role in cardiovascular diseases, for that pre-eclampsia also is a risk factor. The objective of this case-control study was to determine whether this polymorphism modifies susceptibility to preeclampsia in a German-Turkish population. The study involved 80 pre-eclamptic and 80 healthy control pregnant women, who were genotyped by automated sequencing for the 894G>T polymorphism in the NOS-3 gene. A similar distribution of NOS-3-894G>T polymorphism was found in the pre-eclampsia group (GG 56 %, GT 41 %, TT 3 %) and in the control group (GG 63 %, GT 35 %, TT 3 %). Although without significance we observed a slight increase of T-allele-carriers in the pre- eclampsia group (OR 1,3, [95 % KI 0,7 – 2,4], p = 0,42). Additionally the pre- eclamptic T-allele-carriers (GT+TT) significantly more often delivered preterm (p = 0,04) and newborns with a lower birth weight (p = 0,01) compared with pre-eclamptic G-allele-carriers (GG). As expected primiparity and obesity were identified as risk factors for pre-eclampsia (p < 0,0005, p = 0,001). For the newborn child pre-eclampsia showed to be a risk factor for preterm delivery (p < 0,0005), intrauterine growth retardation (p = 0,001), delivery by sectio (p < 0,0005) and a reduced adaptation post partum with an Apgar after 1 minute < 7 (p = 0,014). A raised resistance of the feto-maternal arteries measured by doppler-ultrasound at admission was positively associated with pre-eclampsia (p < 0,0005). We conclude that association studies of complex diseases have produced inconsistent results due to population stratification, phenotypic variability and genetic heterogeneity. Today it is known that for complex diseases such as pre-eclampsia several genes with a small to moderate effect are likely to explain genetic susceptibility. This study has been underpowered to detect such small genetic risks. A genome wide approach including many variants and thousands of participants should be undertaken in the future.