Genetisch bedingte Unterschiede der CYP2C9-Aktivität: Einfluss von Enzyminduktion

Abstract

Tolbutamid ist als Probesubstrat zur Bestimmung der CYP2C9-Aktivität in vivo validiert. Die Wirkung von Rifampicin als CYP2C9 Enzym-Induktor ist in zahlreichen Studien belegt. Vorliegende Studie untersucht die Aktivität von CYP2C9-Polymorphismen mit Tolbutamid als Probesubstrat vor und nach Induktion mit Rifampicin. Nachdem die Probanden in folgende CYP2C9*1/*1 (n = 86), CYP*1/*2 (n = 21), CYP*1/*3 (n = 16), CYP*2/*3 (n = 4) und CYP*3/*3 (n = 3) Gruppen genotypisiert wurden, erhielten 130 gesunde Probanden im ersten Teil eine orale Dosis von 500 mg Tolbutamid. Das Substrat Tolbutamid und seine Metaboliten Hydroxytolbutamid und Carboxytolbutamid wurden mittels HPLC im Plasma und Urin gemessen. Die Daten wurden mit nonparametrischen pharmakokinetischen Methoden analysiert und statistisch ausgewertet. Anschließend wurde die Pharmakokinetik von Tolbutamid nach viertägiger Einnahme von 450 mg Rifampicin bestimmt. Die mittlere orale Clearance von Tolbutamid (Standardabweichung) betrug 13,0 (3,2), 12,3 (3,5), 8,7 (1,7), 6,5 (0,7), 2,2 (0,6) mL / min bei (*1/*1), (*1/*2), (*1/*3), (*2/*3), (*3/*3) CYP2C9 Allelträgern (p < 0,001 Jonckheere-Terpstra-Test). Nach Induktion stieg die orale Clearance von Tolbutamid auf 25,6 (9,0), 22,6 (7,1), 16,6 (7,3), 11,2 (2,3), 5,6 (2,2) mL / min bei (*1/*1), (*1/*2), (*1/*3), (*2/*3), (*3/*3) CYP2C9 Allelträgern (p < 0,001). Der Induktionsfaktor wies eine große Variabilität auf (1-5), und obwohl eine Tendenz zu erhöhten Induktionsfaktoren bei Trägern des *3 Allels zu erkennen ist, ergab die Testung keine Signifikanz. Allerdings wirkte sich die Induktion, gemessen an der Clearance- Differenz, bei Wildtyp-Trägern deutlich auf die Clearance aus (p < 0,001 Wilcoxon-Test) während die Induktion bei *3/*3 Genotypen keinen deutlichen Unterschied bewirkte. Bei Trägern der CYP2C9-Polymorphismen besteht relativ gesehen die gleiche Induzierbarkeit. Absolut gesehen ist die CYP2C9-Aktivität bei Trägern der Polymorphismen auch nach Induktion niedrig.

The impact of tolbutamide metabolizing enzyme CYP2C9 and its alleles *2, and *3 is well known. Rifampicin is a potent inducer of CYP2C9. If induction is different between CYP2C9 polymorphisms, was the question of this study. By using tolbutamide as a probe of CYP2C9 activity, we evaluated CYP2C9 phenotype in 130 healthy individuals expressing the CYP2C9*1/*1 (n = 86), *1/*2 (n = 21), *1/*3 (n = 16), *2/*3 (n = 4) and *3/*3 (n = 3) genotype via PCR. Initially, volunteers received a single oral dose of 500 mg tolbutamide. After that the subjects were treated with 450 mg rifampicin for four days. Data were analyzed by non-parametric pharmacokinetics and statistics. The mean oral clearances of tolbutamide (Stan-dard deviation) were 13,0 (3,2), 12,3 (3,5), 8,7 (1,7), 6,5 (0,7), 2,2 (0,6) mL / min in carriers of CYP2C9 genotypes (*1/*1), (*1/*2), (*1/*3), (*2/*3) and (*3/*3), respectively (p < 0,001 Jonck- heere-Terpstra-Test). After induction with rifampicin the mean total oral clearance of tolbu-tamide (SD) increased on 25,6 (9,0), 22,6 (7,1), 16,6 (7,3), 11,2 (2,3), 5,6 (2,2) mL / min in carriers of CYP2C9 genotypes (*1/*1), (*1/*2), (*1/*3), (*2/*3) and (*3/*3), respectively (p < 0,001 Jonckheere- Terpstra-Test). The observed intersubject variability of induction was great (factor of induction was between 1 and 5). Athough there might be a tendency to stronger factors of induction of CYP*3/*3 genotypes, statistics failed (p = 0,788 Jonckheere-Terpstra-Test). However, the effect of induction (Clearance difference) was significant in *1/*1 geno-types (p < 0,001 Wilcoxon-Test) and not in *3/*3 genotypes. In conclusion inducibility of CYP2C9-polymorphism was similar, but induced CYP2C9-aktivity in polymorphisms remains low.