Die Kallikrein-verwandten Peptidasen 14 und 15 sowie der endogene Metalloproteinase-Inhibitor RECK als Biomarker für urologische Tumoren und die funktionelle Bedeutung des RECK-Proteins in Prostatakarzinomzellen

Abstract

Der Schwerpunkt unserer Forschung in der Klinik für Urologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin liegt auf dem Gebiet der Biomarker für Tumoren der Prostata, der Harnblase und der Niere. Aufgrund langjähriger Erfahrungen der Forschungsabteilung im Bereich der Kallikrein-ähnlichen Peptidasen (KLKs, speziell beim Prostatakarzinom) und der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und ihren Inhibitoren waren die neuesten Vertreter der KLK-Familie und der endogenen MMP-Inhibitoren Gegenstand der Untersuchungen in der hier vorliegenden Habilitationsschrift. Alle drei Zielmoleküle, KLK14, KLK15 und RECK zeigten ihr Potenzial als unabhängige Prognosemarker für das Prostatakarzinom, die KLKs dabei mit positiver und RECK mit negativer Assoziation für ein biochemisches Rezidiv. Beim Harnblasenkarzinom war die verminderte RECK-Expression mit der steigenden Invasivität der Tumoren assoziiert. In Nierenzelltumoren zeigte sich ein anderes Bild, hier konnte RECK auf diagnostischer Ebene sehr gut zwischen Karzinom (mit geringer RECK- Expression) und umliegendem Normalgewebe unterscheiden und die Tumorentitäten differenzieren. Die Biomarker-Arbeiten zu RECK wiesen stets auf den tumorsuppressiven Charakter des Markers hin, der dann in der funktionellen Studie an Prostatakarzinomzellen erstmals für urologische Tumorzellen nachgewiesen wurde. RECK-Überexpression konnte die Invasivität der Zellen drastisch verringern. Die vorgestellten Studien liefern einen wesentlichen Beitrag zur urologischen Tumorforschung, in der geeignete Biomarker sowohl im diagnostischen, vor allem aber im prognostischen Bereich dringend benötigt werden, um betroffene Patienten realistischer und individueller behandeln zu können.

The focus of our research in the Department of Urology at the Charité – Universitätsmedizin Berlin is on biomarkers for tumors of the prostate, of the bladder, and of the kidney. Based on long-time experience of our research unit in the fields of kallikrein-related peptidases (KLKs, especially for prostate carcinoma) and matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors, recent members of the KLK family and of endogenous MMP inhibitors were analyzed in this work. All three targets, KLK14, KLK15, and reversion-inducing cysteine- rich protein with Kazal motifs (RECK) were ranged as independent prognostic markers for prostate carcinoma, with KLKs positively and RECK negatively associated to biochemical recurrence. For urothelial carcinoma decreased RECK expression was associated with increased invasiveness of the tumors. In renal carcinoma, however, RECK displayed another feature. Here, it was very well able to differentiate between carcinoma (low RECK expression) and adjacent normal tissue as well as to distinguish tumor entities. The studies on RECK as a biomarker always emphasized its tumorsuppressive character which was – for the first time for urological tumor cells - proven in the functional work on prostate carcinoma cells. RECK overexpression dramatically decreased invasiveness of the cells. The studies presented substantially contribute to urological tumor research which urgently needs suitable biomarkers in the diagnostic field, but especially also for prognosis to treat patients in a more reasonable and individualistic way.