Evaluation von ICOS-Polymorphismen als Marker für Atopiedisposition bei europäischen Kindern im Alter von 0-13 Jahren

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden sechs Varianten im ICOS-Gen auf eine Assoziation mit atopischen Phänotypen in zwei großen europäischen pädiatrischen prospektiven Kohorten untersucht. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte mit Hilfe eines PCR-basierten Verfahrens am LightCycler durch Schmelzkurvenanalyse der DNS. Die zuvor in einer Hutterer- Population beschriebenen Assoziationen der ICOS-Polymorphismen g.1-1413 A und g.1-693 A mit erhöhtem Gesamt-IgE und spezifischer Sensibilisierung gegen Aeroallergene konnten in den beiden pädiatrischen Populationen nicht bestätigt werden. Von vier weiteren untersuchten Polymorphismen an potentiellen Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren zeigten drei signifikante Assoziationen mit der Frühsensibilisierung gegen Gräserpollen in der MAS- Kohorte, der Polymorphismus g.1-2419 C war zusätzlich mit Asthma bronchiale, hohem Gesamt-IgE und bronchialer Hyperreagibilität assoziiert, was in einer zweiten Kohorte hinsichtlich erhöhtem spezifischem IgE gegen Gräserpollen und hohem Gesamt-IgE im Serum verifiziert werden konnte. Der vierte Polymorphismus, g.22126 T, war mit atopischer Dermatitis und Kuhmilchsensibilisierung in der MAS-Kohorte assoziiert. Nicht alle Assoziationen der ICOS-Polymorphismen mit atopischen Phänotypen in der MAS- Kohorte ließen sich in der ETAC-Kohorte verifizieren. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass genetische Varianten von kostimulatorischen Molekülen wegen der herausragenden Bedeutung der T-Zellaktivierung bei der Ausbildung der allergischen Immunreaktion eine besondere Rolle spielen können. Aufgrund des seltenen Vorkommens der untersuchten Polymorphismen in den beiden Kohorten ist es jedoch schwierig, eine eindeutige Aussage über die Bedeutung dieser Polymorphismen bei der Entwicklung atopischer Phänotypen auszusprechen. Offen bleibt auch die Frage, ob die genetischen Veränderungen in der ICOS-Genregion zu einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber allergischen Erkrankungen bei Erwachsenen führen. Weitere Studien bei erwachsenen Atopikern sollten angeschlossen werden, um in großen Populationen speziell die ICOS- Polymorphismen g.1-2419 C und g.22126 T zu untersuchen.

The topic of this thesis was to investigate six variants in the gene of the inducible co-stimulatory molecule (ICOS) for association with atopic phenotypes in two large European prospective pediatric cohorts, the “Multicenter Allergy Study” (MAS) and “Early treatment of the atopic child” (ETAC). The genetic variants were analyzed by melting curve analysis using the Light Cycler®. Two of the investigated ICOS-gene variants were previously reported to be associated with sensitization to airborne allergens and elevated serum IgE levels in a Hutterite population. In both European pediatric cohorts no association of these two variants with any atopic phenotype was found. However, three of the other investigated ICOS variants located at putative binding sites for transcriptional factors showed significant association with early sensitization to grass pollen. The ICOS- gene variant g.1-2419 C was also associated to asthma, elevated serum IgE and bronchial hyperreagibility A fourth ICOS variant, g.22126 T, was associated with atopic dermatitis and sensitization to cow milk in the MAS cohort. Because all of the evaluated polymorphisms were rather rare in both cohorts, the clinical relevance for the development of atopic phenotypes is questionable. In particular the ICOS-polymorphism g.1-2419 C and g.22126 T should be reassessed in an adult population.