dc.contributor.author
Zhu, Na
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:00:16Z
dc.date.available
2016-07-27T12:01:04.315Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7260
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11459
dc.description.abstract
It is well known that population substructure can lead to spurious
associations in GWAS. Two strategies, 'direct-adjustment' and 'matching
strategy', have been developed to account for such population stratification
in CVAS. However, the population stratification behaves differently in RVAS
and CVAS. It results that the existing methods based on 'direct adjustment'
strategy cannot work in RVAS. However, whether 'matching strategy' would work
in RVAS is still unclear. Therefore, in this work, I studied the matching
strategy at the design stage of RVAS. Three similarity metrics with different
weighting schemes were set up for the matching strategy. I evaluated the
performance of RVAS by power, FWER and top-ranked rate. In addition, I also
studied the impact factors for RVAS performance, such as the data quality of
samples, number of samples, the inheritance model of disorders and the
heterogeneity of disease-caused genes. I also studied the existing problems in
RVAS and also suggested the solutions, such as the bad quality samples and the
small number of cohorts. Finally, I applied RVAS approach in the Catel-Manzke
cohorts, RVAS identified the disease-associated gene TGDS. Thus, RVAS is a
comprehensive approach to prioritizing the causal genes in Mendelian
disorders. The 'matching strategy' for RVAS could account for the population
stratification. RVAS with matching strategy could increase the statistical
power and reduce the FWER.
de
dc.description.abstract
In genomweiten Assoziationsstudien, GWAS, koennen Unterschiede in der
ethnischen Herkunft der Individuen in den Fall- und Kontrollgruppen zu
Assoziationen fuhren, die nicht auf den eigentlich zu untersuchenden Phaenotyp
zurueckzufuehren sind. Diese Signale stellen damit unerwuenschte Artefakte
dar. Zur Vermeidung dieser fehlerhafter Assoziationen wurden Strategien
entwickelt, die entweder eine Korrektur auf zuvor definierten Gruppen
vornehmen, oder aber Kontrollen passend zu den betroffenen Individuen
auswaehlen. Neuerdings sind aufgrund moderner Sequenziertechnologien auch
Assoziationsstudien fuer seltene genetische Varianten, RVAS, moeglich. Es
zeigte sich jedoch, dass hierbei eine nachtraegliche Korrektur nicht moeglich
ist, da seltene Varianten ein dafuer ungeeignetes Verteilungsmuster aufweisen.
In meiner Arbeit wurde untersucht, inwieweit eine Auswahl passender Kontrollen
Fehlerraten reduzieren kann und welche Metriken zur Aehnlichkeitsberechnung
geeignet sein koennten. Zur Auswahl der Kontrollen wurden unterschiedliche
Distanzmetriken analysiert, die eine Gewichtung anhand von Allelfrequenzen
vornehmen. Die Guete dieser Auswahlverfahren wurde anhand von simulierten
Fall-Kontrollgruppen bewertet. Bei der Zusammensetzung der Fallgruppen wurde
neben unterschiedlicher Herkunft der Individuen auch eine hohe Variabilitaet
in der Datenqualitaet untersucht. Es zeigte sich, dass eine
Aehnlichkeitsmetrik, die eine staerkere Gewichtung seltener Varianten vornimmt
besonders gut geeignet ist, um fehlerhafte Assoziationen zu reduzieren. Bei
einer kleinen Fallgruppengroeße, wie sie fuer die meisten Studienkohorten
Mendelscher Erkrankungen typisch sind, konnten die erwuenschten Krankheitsgene
leichter identifiziert werden, wenn es sich um rezessive Erkrankungen
handelte. Eine hohe Heterogenitaet der Erkrankung und Variabilitaet der
Zielgene erschwerte die Detektion. Mit einer Vergroesserung der Kontrollgruppe
konnten Verbesserungen in der Detektionsrate erzielt werden. Die erarbeiteten
Auswahlstrategien wurden schliesslich angewendet, um eine Fallsammlung von
Patienten mit Catel-Manzke Syndrom zu analysieren. In den betroffenen
Individuen konnte eine signifikante Anreicherung seltener Mutationen im Gen
TGDS identifiziert werden, die eine Auswirkung auf die Proteinstruktur haben.
Die entwickelten Analyseverfahren koennen damit eingesetzt werden, um die
Identifikation einer Anreicherung klinisch relevanter Mutationen in
Patientenkollektien zu erleichtern.
de
dc.format.extent
xii, 137 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Rare variant association study
dc.subject
Matching strategy
dc.subject
Mendelian disorder
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::510 Mathematik::519 Wahrscheinlichkeiten, angewandte Mathematik
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::576 Genetik und Evolution
dc.title
Strategies to prioritize potentially disease-causing mutations in Mendelian
disorders
dc.contributor.contact
na.zhu@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Martin Vingron
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Peter Nick Robinson
dc.date.accepted
2016-07-20
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000102605-8
dc.title.translated
Strategien zur Priorisierung potenzielle krankheitsverursachende Mutationen in
Mendelschen Erkrankungen
de
refubium.affiliation
Mathematik und Informatik
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000102605
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000019658
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access