dc.contributor.author
Faller, Verena Anna Christina
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:59:13Z
dc.date.available
2016-11-30T08:07:51.619Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7232
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11431
dc.description.abstract
Unter der Therapie mit atypischen Antipsychotika wird als unerwünschte
Arzneimittelwirkung häufig eine teilweise massive Gewichtszunahme beobachtet,
die zu Folgeerkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2,
kardiovaskulären Leiden, zu einer Stigmatisierung sowie zu Incompliance
bezüglich der Medikamenteneinnahme führen kann. Ihr Ausmaß variiert
interindividuell jedoch oft erheblich. Dieser Umstand kann nicht allein auf
Unterschiede in der eingesetzten antipsychotischen Substanz oder andere
externe Einflüsse zurückgeführt werden. Zwillingsstudien legen genetische
Faktoren nahe. Ziel dieser Arbeit war es, Polymorphismen dreier in den
Energiestoffwechsel bzw. die Pharmakokinetik involvierter Gene, GAD2, ADIPOQ
und CYP2D6, hinsichtlich einer Assoziation mit der Atypika-induzierten Zunahme
zu untersuchen und so langfristig zur Etablierung einer personalisierten
antipsychotischen Behandlung mit Abschätzung des individuellen genetischen
Risikos einer Gewichtszunahme vor Therapiebeginn beizutragen. Die vorliegende
Assoziationsstudie wurde in retrospektivem Fall-Kontroll-Design durchgeführt
und beobachtete die wöchentliche Gewichtsentwicklung von 125 schizophrenen
oder schizoaffektiv erkrankten Patienten der Charité-Campus Benjamin Franklin
und -Campus Mitte über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen nach
Einstellung auf ein Atypikum. Die molekulargenetische Analyse der ausgewählten
SNPs rs2236418, rs992990 und rs928197 in GAD2, rs266729, rs2241766, rs1501299
und rs17366743 in ADIPOQ sowie rs3892097 in CYP2D6 erfolgte mittels
TaqMan®-PCR. Für die statistische Datenauswertung kamen SPSS 18.0 und
HaploView 4.1 zur Anwendung. Sie umfasste im Wesentlichen (Ko-)Varianzanalysen
und Chi-Quadrat-Test. Für den Adiponektin-Polymorphismus rs266729 (-11377C/G)
zeigte sich eine signifikante Assoziation mit Gewichtszunahme (ANOVA: p=0.019,
ANCOVA: p=0.018), wobei sich das seltenere G-Allel gegenüber dem Wildtyp C als
Risikoallel für eine mindestens 7%-ige Steigerung des Körpergewichts bis zur
sechsten Beobachtungswoche erwies. G-Allelträger und für das C-Allel
homozygote Studienteilnehmer unterschieden sich in ihrer prozentualen Zunahme
hochsignifikant voneinander (p=0.006). Für die übrigen SNPs, für die in der
Literatur teilweise Positiv- und/oder Negativbefunde beschrieben sind, die
partiell jedoch auch noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden,
konnte hier keine Korrelation mit einer Atypika-induzierten Gewichtszunahme
nachgewiesen werden. Bislang existiert keine Veröffentlichung einer
signifikanten Assoziation von rs266729 mit der Gewichtszunahme unter
Atypikatherapie. Das Resultat der vorgelegten Analyse steht im Widerspruch zu
einem dokumentierten Negativergebnis einer anderen Studie, jedoch passt es zu
der für den SNP beschriebenen Auslösung einer Hypoadiponektinämie, die mit
einem erhöhten Risiko für das metabolische Syndrom einhergeht. Bezüglich der
weiteren untersuchten Polymorphismen besteht aufgrund der teils
widersprüchlichen bzw. dünnen Studienlage ebenfalls weiterer Forschungsbedarf,
um ihre Rolle bei der Gewichtszunahme unter atypischer Behandlung abschließend
beurteilen zu können.
de
dc.description.abstract
Treatment with atypical antipsychotics can lead to massive weight gain and
cause obesity, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases,
stigmatization and incompliance. The observed interindividual variability
cannot be explained by the prescribed antipsychotic or other external
influences alone. Twin studies suggest that genetic factors play an important
role. We investigated the association of polymorphisms of three candidate
genes, GAD2, ADIPOQ and CYP2D6, known to be involved in energy metabolism or
pharmacokinetics, with antipsychotic-induced weight gain. The aim of the study
was to contribute to a future personalized antipsychotic treatment by
incorporating an individual’s risk for weight gain in treatment decisions.
This association study was conducted in a retrospective case-control design.
The weight of 125 schizophrenic or schizoaffective patients from Charité-
Campus Benjamin Franklin and -Campus Mitte was recorded weekly over a period
of at least six weeks after initiation of an atypical antipsychotic
medication. Genotyping of the polymorphisms rs2236418, rs992990 and rs928197
in GAD2, rs266729, rs2241766, rs1501299 and rs17366743 in ADIPOQ as well as
rs3892097 in CYP2D6 was performed using established TaqMan®-assays.
Statistical analyses were accomplished using SPSS 18.0 and HaploView 4.1 and
mainly included analyses of (co-)variance and chi-square test. The ADIPOQ
variant rs266729 (-11377C/G) showed significant association with weight gain
(ANOVA: p=0.019, ANCOVA: p=0.018) with the rarer G allele representing a risk
factor for an increase in body weight of 7% or more after six weeks of
treatment. The difference in percent weight gain between G allele carriers and
patients being homozygous for the wild type C allele turned out to be highly
significant (p=0.006). Consistent with some and contradictory to other
previous studies, the other SNPs were not associated with weight gain. To our
knowledge, this is the first report that demonstrates a significant
association of rs266729 with antipsychotic-related weight gain. One potential
mechanism may be hypoadiponectinemia that increases the risk of developing
metabolic syndrome and has been previously associated with this polymorphism.
Since the results of this study are partially conflicting with previous ones
and only limited information on the investigated variants is available, future
research is required to further elucidate their role in antipsychotic-induced
weight gain.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
antipsychotic-induced weight gain
dc.subject
pharmacogenetics
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Genetische Determinanten der Gewichtszunahme unter Behandlung mit atypischen
Antipsychotika - Assoziation mit Polymorphismen des GAD2-, des Adiponektin-
und des CYP2D6-Gens
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2016-12-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000103265-2
dc.title.translated
Genetic determinants of antipsychotic-induced weight gain - association with
polymorphisms of GAD2, ADIPOQ and CYP2D6
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000103265
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000020240
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access