Aspekte der Myocardprotektion und Cardioplegie im klinischen Vergleich

Abstract

Konzepte zur thorakalen Organpräservation beherbergen eine Reihe von physikalischen wie chemischen Beschaffenheiten, die einzeln wie in ihrer Gesamtkomposition auf Herz und Lunge einwirken. Die vorliegende Habilitationsschrift präsentiert Untersuchungen an cardioplegischen Konzepten zum Einfluß der Temperatur, des Hämatokrits, des Kalziums, der Zugabe von L-Arginin, sowie an der Richtung und Route einer Perfusion mit Präserva- tionslösung auf die Protektion der Lunge im Rahmen der Organgewinnung zur Lungen-transplantation, sowie an der Geometrie des linken Ventrikels auf die Kontraktilität des Herzens und eine klinische Vergleichsstudie zweier cardioplegischer Konzepte an Notfall-Patienten mit Ischämie-belasteten Herzen, die operativ revaskularisiert werden. Der gut steuerbare Herzstillstand, die verläßliche Wiederbelebung des Herzschlags sowie die Cardioprotektion der Myozyten und der Endothelzellen vor Ischämie und den Konse-quenzen der Reperfusion und Reoxygenation nach Hypoxie bestimmen maßgeblich die Güte einer Cardioplegie. Normothermie erlaubt die Aufrechterhaltung des zellulären Stoffwechsels und ermöglicht metabolische Reparaturmechanismen unter Ausschluß einer Ischämie oder Hypoxie. Hy-pothermie reduziert den Stoffwechsel, senkt den Sauerstoffbedarf der Zellen und kann vor den Folgen einer Ischämie schützen. In einer Versuchsanordnung konnten wir zeigen, daß die kontinuierliche Coronarperfusion mit kaltem Blut eine anhaltende Cardioplegie er-möglicht und eine gute Cardioprotektion bewirkt. Der Hämatokrit wird maßgeblich durch den Gehalt an Hämoglobin bestimmt (ausgenom-men die onkologisch-maligne veränderte Blutzusammensetzung). Hämoglobin transpor-tiert den Großteil des Sauerstoffs im Blutstrom und ist eine der Säulen der Pufferkapazität des Blutes. An der Extrakorporalen Zirkulation wird eine möglichst geringe Hämodilution angestrebt mit dem Ziel den Hämatokrit nicht abfallen zu lassen. In einer Versuchsanord-nung konnten wir zeigen, daß bei kontinuierlicher artifizieller Coronarperfusion mit Blut-cardioplegie sich ein niedriger Hämatokrit von 20 – 25 % als vorteilhaft erweist zur Plegie und Versorgung des Herzens, ein hoher Hämatokrit von 40 – 45 % dagegen als schädlich mit Einbuße der cardialen Funktion und Bildung eines cardialen Ödems. Der zytoplasmatische Gehalt an Kalzium zusammen mit anderen Elektrolyten bewirkt Kontraktion und Relaxation der Cardiomyozyten. Die zytoplasmatische Überladung mit Kalzium entsteht in der Aetiologie vieler Noxen wie der Ischämie-Reperfusion und der Hy-poxie-Reoxygenation. Als Folge können eine temporäre Hyperkontraktur, ein „stunning“ oder „stone-heart“ entstehen. In einer Versuchsanordnung konnten wir zeigen, daß sich eine Hypokalzämie in der Phase der Reoxygenation nach Hypoxie als vorteilhaft erweist zur Minderung des Hypoxie-Reoxygenationsschadens an Herz und Lunge mit verbesser-ter Herzfunktion und Reduktion des erhöhten Gefäßwiderstandes in der pulmonalvaskulä-ren Strombahn. Die Zugabe von Aminosäuren zur blutcardioplegischen Lösung erhöht deren Protektions-wirkung. So unterstützen Glutamat und Aspartat in der Blutcardioplegie die metabolische und funktionelle Erholung des Cardiomyozyten von einer Ischämie-Reperfusion. In einer Versuchsanordnung mit cardialer Ischämie, Reperfusion und Protektion durch Blutcardio-plegie konnten wir zeigen, daß die Funktion des Endothels hiervon ausgenommen ist. Die Zugabe von L-Arginin zu Blut oder Blutcardioplegie in der Phase der Reperfusion nach Ischämie schützt Cardiomyozyten und Endothelzellen und verbessert ihre metabolische wie funktionelle Rekonvaleszens. Der Organpräservation kommt entscheidender Einfluß auf den Erfolg der Lungentrans-plantation zu mit initialem Gasaustausch, Heilung der Bronchusanastomosen und Verhin-derung der Entwicklung einer Bronchiolitis obliterans. Für eine gute Organpräservation ist die vollständige Perfusion des Lungenparenchyms und Bronchialgewebes mit der Präser-vationslösung wichtig. Als Gefäßbett bieten sich die pulmonalarterielle, pulmonalvenöse und die bronchialarterielle Strombahn. In einer Versuchsanordnung mit unterschiedlichen Perfusionsrouten konnten wir zeigen, daß die retrograde Perfusionsroute über die Pulmo-nalvenen zu einer besseren Perfusion des Lungen- und Bronchialgewebes führt als die antegrade über die Pulmonalarterien, und daß Atelektasen die Perfusion des Lungenpar- enchyms beeinträchtigen. Die Geometrie des linken Ventrikels beeinflußt dessen Pumpfunktion. Die Vergrößerung des linken Ventrikels durch Dilatation oder Ausbildung eines Aneurysmas führt zu einer sphärischen Distension. In einer Versuchsanordnung konnten wir zeigen, daß eine sphä-rische Distension die Elastizität und Kontraktilität des linken Ventrikels beeinträchtigt, und die anschließende Aufhebung der sphärischen Distension und Rückführung in eine ellip-tische Modellierung mit physiologischem Ventrikeldiameter die linksventrikuläre Elastizität und Kontraktilität verbessert. In einer klinischen Vergleichsstudie wurde die protektive Wirkung zweier cardioplegischer Konzepte überprüft. Notfall-Patienten mit Ischämie-belasteten Herzen wurden für die ope-rative Revaskularisierung randomisiert für die kristalloide Cardioplegie mit Kirsch/HAES oder die Blutcardioplegie nach Buckberg. Mit beiden Konzepten der Cardioplegie, der kri-stalloiden Cardioplegie nach Kirsch/HAES sowie der Blutcardioplegie nach Buckberg, lie- ßen sich die zu operierenden Herzen zuverlässig stillstehen und relaxieren. Patienten nach Blutcardioplegie boten bessere cardiale Verlaufsparameter wie in der regionalen Kontraktilität, der Enzymexpression sowie Ischämiezeichen im EKG. Dieser Unterschied wurde vor allem bei Patienten im cardiogenen Schock deutlich. Die Wahl der Cardioplegie hatte allerdings nur einen undeutlichen Einfluß auf den klinischen Verlauf: die Mortalität, die Verweildauer auf der Intensivstation sowie die Anzahl der Tage der künstlichen Beat-mung waren in beiden Gruppen der Cardioplegie ohne signifikanten Unterschied mit Ten-denz der schnelleren Rekonvaleszenz in der Gruppe der Blutcardioplegie. Patienten der Blutcardioplegie-Gruppe ohne Schocksymptomatik erforderten signifikant weniger Kreis-laufunterstützung durch Katecholamine und eine intraaortale Ballonpumpe. Auch wurden nach Blutcardioplegie signifikant weniger Fremdbluteinheiten transfundiert.

Concepts for thoracic organ preservation involve a number of physical and chemical entities which act individually and in combination on the heart and lungs. This professorial dissertation presents evaluations of different cardioplegic concepts and examines the influence of temperature, hematocrit, calcium and the addition of L-arginin, as well as the direction and route of delivery of the preservation solution, on the protection of the lungs when organs are harvested for transplantation. It also considers the geometry of the left ventricle and its influence on the contractility of the heart and presents a clinical study comparing two cardioplegic concepts applied in patients suffering from cardiac ischemia with emergency indication for rapid coronary bypass revascularization. A good cardioplegic concept is characterized by precise control of cardiac arrest, reliable re-instigation of the heartbeat and effective cardioprotection of the myocytes and endothelial cells from ischemia and the consequences of reperfusion and reoxygenation subsequent to hypoxemia. Normothermia without ischemia or hypoxemia allows the continuation of cellular metabolism and facilitates metabolic repair mechanisms. Hypothermia reduces the metabolism, decreases the oxygen requirement of cells and can protect the heart against the consequences of ischemia. In an experimental study we were able to demonstrate that continuous coronary perfusion with cold blood results in ongoing cardioplegic arrest and achieves good cardiac protection. The hematocrit is mainly defined by the amount of hemoglobin (except when the blood is altered by oncologically malignant composition). Hemoglobin transports the largest proportion of oxygen in the blood stream and is one of the pillars of the puffer capacity of the blood. On extracorporeal circulation as little hemodilution as possible is important, with the aim of not decreasing the hematocrit. In our experimental study we demonstrated that a low hematocrit of 20–25 % during continuous artificial coronary perfusion nourishes the myocardium and is advantageous for cardioplegic arrest, in opposition to a high hematocrit of 40–45 %, which impairs cardiac function and promotes the development of cardiac edema. The cytoplasmatic content of calcium in combination with the other electrolytes enables the undulating contraction and relaxation of the cardiomyocytes. Cytoplasmatic overloading with calcium is the result in the etiology of cellular injury of many causes such as ischemia/reperfusion and reoxygenation after hypoxemia. This can lead to temporary hypercontraction, the development of stunning, or the formation of a stone heart. We demonstrated experimentally that hypocalcemia during reoxygenation following hypoxemia is advantageous in curbing damage to the heart and lungs, resulting in improved cardiac function and reduction of increased vascular resistance in the pulmonary vascular bed. The addition of amino acids to a blood cardioplegic solution augments its protective power. In particular glutamate and aspartate as contents of a blood cardioplegic solution support the metabolic and functional recovery of cardiomyocytes from ischemia/reperfusion. In an experimental study concerning cardiac ischemia, reperfusion and protection by blood cardioplegia we identified a gap in the protection for the endothelium. The addition of L-arginin to blood or to blood cardioplegia during the phase of reperfusion subsequent to ischemia protects cardiomyocytes and endothelial cells and improves their metabolic and functional recovery. Measures for organ preservation mainly determine the success of lung transplantation with regard to initial gas exchange, healing of the bronchus anastomoses and inhibition of the development of bronchiolitis obliterans. In order to achieve good organ preservation, complete perfusion of the lung parenchyma and bronchial tissue with the preservation solution is important. As vascular bed the pulmonary arteries, the pulmonary veins and the bronchial arteries are available. In an experimental study with different routes of delivery we demonstrated that the retrograde route of perfusion via the pulmonary veins leads to better perfusion of the lung and bronchial tissue than the antegrade route via the pulmonary arteries, and that atelectasis impairs perfusion of the lung parenchyma. The geometry of the left ventricle influences its pumping function. Enlargement of the left ventricle due to dilatation or the development of an aneurysm leads to spherical distension. In a further experimental study we demonstrated that spherical distension reduces the elasticity and contractility of the left ventricle, and that the subsequent reversal of the spherical distension and the restoration of an elliptical shape, with physiological diameter of the ventricle, improves the left ventricular elasticity and contractility. In a comparative clinical study the protective power of two different cardioplegic concepts was investigated. Patients with the indication for emergency coronary revascularization due to ischemic jeopardization of the heart were randomly divided into two groups in which different cardioplegic concepts were applied. One group of patients was operated on using crystalloid cardioplegia with Kirsch/HAES solution and the second group with blood cardioplegia following Buckberg’s concept. Both cardioplegic concepts were efficient in making the hearts stop beating and relax. Patients who received Buckberg’s blood cardioplegia performed better postoperatively than those with Kirsch/HAES solution in terms of regional contractility, expression of cardiac enzymes and signals for ischemia on the electrocardiogram. This difference was larger for patients in cardiogenic shock. The choice of cardioplegia did not show a sharp difference in clinical outcome between the two groups of patients: mortality, duration of intensive care unit stay and the number of days on mechanical ventilation were without significant differences between the two groups, but with a tendency towards faster recovery in the group operated on using Buckberg’s blood cardioplegia. Patients of the Buckberg’s blood cardioplegia group without signs of cardiac shock required significantly less hemodynamic support with catecholamines and intraaortic balloon counterpulsation. Also, significantly fewer blood transfusions were administered after Buckberg’s blood cardioplegia.