Monotherapie und Kombinationsbehandlung des Mammakarzinoms unter Einsatz von Gemcitabin mit verlängerter Applikationsdauer

Abstract

Gemcitabin ist eine inaktive Vorläufersubstanz, die erst nach Aufnahme in die Zelle durch Phosphorylierung zum 5 -Diphosphat und 5 -Triphosphat aktiviert wird. Die letztendlich wirksame Verbindung ist Gemcitabin-5 -Triphosphat, dessen Konzentration das Ausmaß der Hemmung der DNA-Synthese bestimmt. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Bildung der aktiven Metabolite ist die Phosphorylierung zum 5 -Monophosphat, die durch das Enzym Deoxycytidinkinase katalysiert wird. Da die Deoxycytidinkinase bei Konzentrationen von Gemcitabin, die während einer Standardinfusion mit 800-1200 mg/m2 über 30 Minuten regelhaft erreicht werden, gesättigt ist, wird die Wirksamkeit nicht nur von der gegebenen Dosis, sondern auch wesentlich von der Infusionsdauer bestimmt. Durch eine Steigerung der Applikationszeit kann eine verstärkte zelluläre Akkumulation der aktiven Metaboliten erreicht werden. Die vorliegende Habilitationsarbeit setzte sich deshalb zum Ziel, in mehreren, aufeinander aufbauenden klinischen Studien den Einfluss einer Verlängerung der Infusionsdauer von Gemcitabin bei gleichzeitiger Reduktion der Gesamtdosis systematisch zu untersuchen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass mit dem Anstieg der Infusionsdauer die MTD von Gemcitabin gegenüber den bei einer Infusionsdauer von 30 Minuten ermittelten Werten deutlich abnimmt. Während die MTD bei einer vierstündigen Infusion bei 400 mg/m2 Gemcitabin lag, betrug sie bei sechsstündiger Applikationsdauer lediglich 250 mg/m². Trotz der niedrigen Dosis wurde bei Patientinnen mit metastasierten Mammakarzinomen eine antitumorale Aktivität beobachtet, die den Ergebnissen bei einer Infusionsdauer von 30 Minuten und Dosierungen von 800-1250 mg/m² vergleichbar ist. Auch das günstige Nebenwirkungsprofil bleibt erhalten. Die Verlängerung der Infusionsdauer und die dadurch bedingte optimierte Aktivierung von Gemcitabin führen somit zu einer deutlichen Reduktion der therapiebedingten Kosten bei Beibehaltung der therapeutischen Wirksamkeit und der guten Verträglichkeit. Aufbauend auf den positiven Ergebnissen der Monotherapie wurde der Stellenwert der verlängerten Applikation von Gemcitabin auch in Kombinationstherapien untersucht. In einer Phase I Studie wurde eine Kombinationstherapie mit Gemcitabin als 4-Stunden-Infusion, Docetaxel und nicht-pegyliertem liposomalem Doxorubicin etabliert, das eine gegenüber konventionellen Kombinationen von Taxanen, Anthrazyklinen und Gemcitabin effektivere Aktivierung von Gemcitabin, eine verbesserte Nutzung synergistischer Effekte und eine Verringerung der Kardiotoxizität zum Ziel hatte. Bei Einsatz als neoadjuvante Chemotherapie zeigte diese Kombination in der nachfolgenden Phase II Studie eine hohe therapeutische Aktivität bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Auch in Kombination mit Vinorelbin führe Gemcitabin als 4 Stunden Infusion zu guter Effektivität und Verträglichkeit. Die Kombinationsbehandlung wurde erfolgreich bei Patientinnen mit Anthrazyklin- und/oder Taxan-vorbehandeltem, metastasierten Mammakarzinom eingesetzt. Zusammenfassend konnten in dem Phase I und II Studienprogramm, das dieser Habilitationsarbeit zugrunde liegt, mehrere Behandlungskonzepte entwickelt werden, die neben einer guten therapeutischen Wirksamkeit und einem günstigen Nebenwirkungsprofil eine Steigerung der Kosteneffektivität einer Gemcitabinbehandlung ermöglichen. Diese Ergebnisse stellen die Grundlage für notwendige randomisierte Studien dar, in denen der Stellenwert der entwickelten Behandlungs-protokolle weitergehend untersucht werden sollte.

GEMCITABINE (2 ,2 -difluorodeoxycytidine) is a pyrimidine antimetabolite with broad activity against a variety of hematological malignancies and solid tumours. Gemcitabine is a pro-drug that has to be phosphorylated intracellulary to the active metabolites gemcitabine-diphosphate (dFdCDP) and -triphosphate (dFdCTP). Both dFdCDP and dFdCTP inhibit processes required for DNA synthesis, and the cytotoxic activity correlates with intracellular dFdCTP levels. The rate-limiting enzyme in the multi-enzymatic activation cascade of gemcitabine is deoxycytidine kinase. Interestingly, this enzyme is saturated at concentrations commonly achieved following 30 minute infusion of gemcitabine at standard doses. Hence, optimal accumulation of dFdCTP is dependent upon achieving plasma concentrations of gemcitabine that use the full capacity of the deoxycytidine kinase without exceeding the saturation concentration. As this hypothesis had not been investigated clinically, the aim of this research programme was to systematically study the effects of prolonging the application time of gemcitabine in a series of phase I and II clinical trials. In these studies, we were able to demonstrate that the maximum tolerated dose of gemcitabine is inversely correlated with the application time, i.e. an increase in the application time is associated with a considerably lower maximum tolerated dose, ranging from 250 mg/m2 with a 6-hour infusion to 450 mg/m2 with a 4-hour infusion. Despite the relatively low absolute doses of gemcitabine, we observed substantial antitumour activity in patients with metastatic breast cancer, similar to what has been described with standard doses of 800-1250 mg/m² given over 30 minutes. Furthermore, there were no obvious differences in the tolerability between trials with standard or prolonged infusion. Based on the encouraging results from these studies with single agent gemcitabine, the prolonged-infusion concept was subsequently incorporated into different combination therapies. In a phase I study, we established a new regimen with gemcitabine, non-pegylated liposomal doxorubicin, and docetaxel that was designed to optimize intracellular activation of gemcitabine by giving it as a 4-hour infusion, to minimize the risk of anthracycline-induced cardiotoxicity, and to optimally utilize synergistic effects between the cytotoxic agents. A subsequent phase II study of this triple regimen in chemo-naïve patients with locally advanced breast cancer confirmed high antitumour activity and good tolerability. In another phase II study we assessed the combination of gemcitabine as 4-hour infusion and vinorelbine in anthracycline- and/or taxane-pretreated patients with metastatic breast cancer. The trial demonstrated again substantial efficacy and excellent safety for the treatment with prolonged infusion of gemcitabine that was similar to what has been reported for other gemcitabine/vinorelbine combinations. In summary, in an extensive programme of phase I and II studies summarized in this thesis, we developed several new therapeutic concepts with gemcitabine as prolonged infusion which combine high antitumour activity with excellent tolerability and an improvement in the cost-effectiveness of treatment with gemcitabine. These results provide a solid basis for future randomised trials which are required to further define the role of gemcitabine as prolonged infusion.