Bedeutung des Darmtraktes für die Entstehung von systemischer Inflammation und Kachexie bei chronischer Herzinsuffizienz

Abstract

Die chronische Herzinsuffizienz geht mit einer chronischen sytemischen Inflammation und einem katabolen/anabolen Ungleichgewicht einher, welche zu einer prognoserelevanten kardialen Kachexie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung führen können. Ziel dieser Arbeit war es, die Bedeutung des Darm- Traktes für die Entstehung von systemischer Inflammation und Kachexie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu charakterisieren. Wir konnten zeigen, dass Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einen reduzierten intestinalen Blutfluss haben und ein Darmwandödem ausprägen. Diese Veränderungen gehen einher mit erschwerter intestinaler Absorptionsfunktion, erlauben eine Ausbreitung des Wachstums der Darmbakterien innerhalb des Schleimhautbiofilms, die dadurch mit der Dickdarmmukosa in Kontakt treten können. Unsere Arbeiten zeigen zudem, dass die Konzentration der adhärenten Darmbakterien mit der systemisch nachweisbaren LPS-Antikörper-antwort bei Herzinsuffizienz korreliert. Damit sind eine Interaktion zwischen den Darmbakterien und dem Immunsystem des Wirtes sowie eine lokale Entzündung und Permeabilitätserhöhung der Darmschleimhaut wahrscheinlich. Die Tatsache, dass höhere LPS-Konzentrationen im Serum ödematöser Patienten mit höheren Entzündungswerten assoziiert waren und die höheren LPS-Konzentrationen nach Rekompensation sanken, unterstreicht diese Ursache-Wirkungsbeziehung zwischen ödematöser Darmwand, epithelialer Dysfunktion und translozierendem LPS. Dies deutet auf einen circulus vitiosus hin, innerhalb dessen die durchblutungsabhängige Schrankenstörung der Darmschleimhaut zu verstärkter Auseinandersetzung mit Darmbakterien und lokaler Inflammation führt, die wiederum die Darmbarriere weiter schwächen. Als Ausdruck einer systemischen Relevanz dieser Veränderungen bestand in unseren Untersuchungen eine Korrelation einer höheren Darmwanddicke des Sigmoids mit CrP-Werten im Serum als Kennzeichen systemischer Entzündung. Zudem korrelierte eine höhere Darmwanddicke auch des aufsteigenden Kolons als Hinweis auf ein Ödem der Darmwand mit einer höheren Leukozytenkonzentration im Blut der Patienten. Auch ein geringer Blutfluss in Truncus coeliacus und in der oberen Mesenterialarterie korrelierte mit einer erhöhten Konzentration von C-reaktivem Protein im Serum. Diese Resultate sind vereinbar mit einer Beteiligung der intestinalen Hämodynamik an der prognoserelevanten systemischen Inflammation. Eine stärkere Betonung des immunologischen Status der Patienten mit Herzschwäche sollte als Reflektor auch der Veränderungen am Darm die Risikostratifizierung verbessern. Wir konnten mit dem 4 Faktoren- Modell aus sTNF-R1, Harnsäure, LVEF und der NYHA-Klasse ein hochprognostisches Risikostratifizierungsmodell für die zugrundeliegende Patientenkohorte erstellen und eine Abbildbarkeit auch der Veränderungen an anderen Organsystemen wie z.B. dem Darm durch Parameter der systemischen Immunaktivierung wie sTNF-R 1 integrieren. Ein geringer intestinaler arterieller Blutfluss, eine Rechtsherzdysfunktion, eine kongestive Leberdysfunktion und eine geringe Albuminkonzentration im Serum sind in unseren multivariaten Modellen mit naturgemäß limitierter statistischer Aussage bei kleinen Kohorten für das Vorhandensein einer Kachexie prädiktiv. Interventionsstudien an größeren Patientenkohorten müssen zeigen, ob eine gezielte Verbesserung des mesenterialen Blutflusses das Wachstum der Darmbakterien unmittelbar an der Dickdarmschleimhaut hemmen, die chronische Entzündung und intestinale Symptome reduzieren und kardiale Kachexie bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und kardiointestinalem Syndrom verhindern kann. Die vorgelegten Untersuchungen zur nachgewiesenen Barrierestörung des Darmes bei Herzinsuffizienz ebnen den Weg für hierauf aufbauende Interventionsstudien, die auf die Darmbakterien als Quelle systemischer Inflammation und kardiovaskulärer Pathogenese zielen.

Chronic heart failure is associated with low-grade systemic inflammation and anabolic-catabolic imbalance, that may lead to prognostically relevant cardiac cachexia in advanced stages of the disease. Aim of this work was to characterize the role of the gastrointestinal tract for the development of systemic inflammation and cachexia in patients with chronic heart failure.We found that patients with chronic heart failure have a reduced intestinal blood flow and an edema of the intestinal wall. These alterations are accompanied by a decreased specific intestinal absorption function, permit bacterial overgrowth in the mucus layer adjacent to the apical surface of the colonic mucosa. Furthermore, our studies show that the concentration of adherent juxtamucosal gut bacteria correlates with blood lipopolysaccharide(LPS)-antibodies indicating a systemic response to bacteria in heart failure. Thus, interaction between gut bacteria and immune system of the host, local Inflammation and an increase in intestinal permeability of the intestinal mucosa are conceivable. The fact that higher blood concentrations of LPS were associated with higher degree of inflammation in edematously decompensated patients and that these inflammatory markers decreased after recompensation suggests a cause/effect relationship between edematous gut wall, epithelial dysfunction and translocating LPS.This points to a vicious circle where increased permeability due to lower blood supply leads to an augmented interaction with gut bacteria and local Inflammation again weakening intestinal barrier. As an indicator of systemic relevance of these alterations, we found a correlation of a greater bowel wall thickness of the sigmoid with higher blood C-reactive Protein (CrP) as a hallmark of systemic Inflammation. Furthermore, a greater bowel wall thickness of the ascending colon suggestive of a bowel wall edema, correlated with a higher concentration of blood leucocytes in these patients with heart failure. Low intestinal blood flow in celiac trunk and upper mesenteric artery, correlated with higher blood CrP, too. These results are consistent with a contribution of intestinal hemodynamics to prognostically relevant systemic inflammation. An implementation of the immunological status of the patients should improve risk stratification in heart failure. We were able to show a risk stratification model including 4 factors (soluble tumor necrosis factor-receptor 1 (sTNF-R 1), uric acid, left ventricular ejection fraction and NYHA class) to be highly prognostic in our cohort and therefore integrated intestinal alterations through markers of systemic Inflammation such as sTNF-R 1. In multivariate Regression analysis with limited statistical power, low intestinal arterial blood flow, right ventricular dysfunction, congestive liver dysfunction and low serum albumin were predictive of the presence of cachexia. Research is needed to determine whether interventions that specially increase mesenteric blood flow inhibit the growth of juxtamucosal bacteria, reduce inflammation and GI symptoms, and ameliorate cardiac cachexia in patients with advanced HF. Our studies of intestinal barrier dysfunction in heart failure pave the way for interventional studies that target gut bacteria as source of systemic Inflammation and cardiovascular pathogenesis.